[出典] "Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease" Kim S, Kwon SH [..] Dawson TM, Ko HS. Neuron 2019-06-26.

概要
  • PD患者の脳には、黒質緻密部 (substantia nigra pars compacta)におけるドーパミン作動性ニューロン減少と、レビー小体 (Lewy body: LB)と呼ばれるタンパク質凝集体が、見られる。このレビー小体の主要構成成分がミスフォールドしたα-シヌクレインである。
  • Johns Hopkins University School of Medicineの研究グループは今回、パーキンソン病 (PD)の運動症候と非運動症候および早期と後期の特徴を再現する新しいPDモデルマウス作出に至る中で、 PD発症のBraak’s仮説 (Neurobiol Aging, 2003; 関連レビューから引用した下図参照)を改めて裏付けるα-シヌクレイン (α-syn)の腸から脳への伝播を同定した。PD
  • この結果が、明確な症状が未だ現れていない極めて早期の診断と神経変性疾患の新たな治療法へと展開することが期待される。
詳細

 合成α-synはin vitroで凝集してin vivoで見られる繊維 (preformed fibrils, PFF)を形成する。これまでに、このPFFが、神経培養細胞系in vitroでもマウス脳への注入in vivoにおいてもプリオン様に広がり、マウス脳にpSer129-α-synを含んだLB様の構造体を形成することが、報告されている。 研究グループは今回、PFFを迷走神経に結合している十二指腸と幽門部の筋層に注入し、PFFを構成するSer129がリン酸化されたα-シヌクレイン、pSer129-α-syn、を追跡した。
 注入後の1-3-7-10ヶ月後の4回、脳組織を分析し、病原性α-シヌクレインの蓄積が、注入部位からから脳へと広がり、注入マウスがPDのフェノタイプを示すことを確認した。
  • 病原性α-シヌクレインは、注入後1ヶ月で延髄の迷走神経背側運動核と脳橋の青斑核に拡がり、3ヶ月で黒質緻密部に到達して蓄積が始まり、扁桃体、視床下部および前頭前野にも広がり、7ヶ月で、海馬と線条体にも拡がった。観察期間の後期には、黒質緻密部と線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの顕著に減少した。
  • PFFを注入したマウスには、PD患者と同様な運動障害、嗅覚障害、認知障害の進展が見られた。
  •  全迷走神経切離術 (truncal vagotomy)を施したマウスと、内在α-シヌクレインをノックアウトしたマウスの場合は、PFFを注入しても、病原性α-シヌクレインの脳への伝播は見られず、7ヶ月経過後も、ドーパミン作動性ニューロンの減少もPDの症状も発生しなかった。すなわち、病原性α-synの伝播には、迷走神経に加えて、マウス内在の正常なα-シヌクレインが必要なことも確認された。
  • 今後、消化管での病原性α-シヌクレインの生成機構とその脳への伝播機構を標的としたPD発症機構の研究、診断、および治療法への関心がますます高まると思われる。