[出典] "Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes" Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Nature 2019-06-03.; [NEWS & VIEWS] Microbes make metabolic mischief by targeting drugs. Lewis K, Strandwitz P. Nature 2019-06-17

背景
  • 医薬品がヒト体内で代謝された産物はもともとの医薬品とはことなる薬効と毒性を示す。ほとんどの医薬品は経口薬であり、小腸および大腸における共生微生物に出会う。これらの腸マイクロバイオームは、ヒトゲノムの150倍以上の遺伝子を帯びており、この遺伝的多様性は、薬物代謝能を備えた酵素の宝庫である。
  • 腸マイクロバイオームによる医薬品代謝の例として、プロントジルの代謝産物スルファニルアミドの薬効、ジゴキシンの不活性化、抗がん剤イリノテカンの代謝産物による副作用などが知られている。しかし、腸マイクロバイオームと経口薬の相互作用の分子機序まで明らかにされた例は限られていた。
概要
  • Yale University School of Medicineの研究チームは今回、76種類の腸内バクテリア菌株と、271種類の経口薬の全ての組み合わせについて、腸内細菌による経口薬の代謝を分析し、経口薬の65%が少なくとも1種類の菌株によって代謝されることを見出し、経口薬を代謝する遺伝子産物 (酵素)の同定にまで進んだ。
詳細
  • 76種類の菌株は、腸マイクロバイオームの主要な門をカバーする68 speciesから選択した。271種類の経口薬は化学薬品空間全体から選択し、その適応症、物理化学的性質および腸内推定濃度は広範にわたる。この20,596組について、先行研究で開発した手法"combinatorial pooling strategy" (Cell Host & Microbe, 2009)に基づくLC-MS解析から、対象経口薬の65%にあたる176種類の経口薬が、少なくとも1種類以上の菌株によって、有意に(> 20 %, FDR補正P値 ≤  0.05)代謝されることを同定した。バクテリアから見ると、菌株全てがそれぞれ11~95種類の経口薬を代謝していた。
  • また、得られたデータから経口薬をクラスタリングすると、構造の特徴を共有する経口薬のグループが見えてきた。例えば、Bacteroidetesで代謝されるクラスタの経口薬は、エステルまたはアミドを帯びていた。
  • 次いで、untargeted metabolomics解析により、特定の経口薬の存在下に限り検出される化合物を特定し、経口薬-菌株の総当たり20,596組から6,572組の経口薬-化合物ペアを見出し、データクレンジングを経て、871種類の経口薬それぞれに由来する代謝物を特定した。また、経口薬とそれに由来する代謝産物の分子量の変化がランダムではなく、減少から増加にわたり段階的に変化し、各段階が、酸化、還元、脱アセチル化などの化学修飾のタイプに対応し、ひいては、経口薬の構造と相関することを見出した。
  • 経口薬を代謝する遺伝子の観点からは、ジルチアゼムを含む46種類の経口薬を代謝するBacteroides thetaiotaomicronに注目し、B. thetaiotaomicronゲノムの2-8 kbの断片をそれぞれE. coliへ導入した上で、経口薬代謝効率の判定とシーケンシングを経て、ジルチアゼムの分解酵素 bt4096を同定した。bt4096 欠損B. thetaiotaomicron株がジルチアゼムの代謝能を失うことも確認した。
  • 最終的に、腸内バクテリアにコードされている30種類の酵素が、のべ20種類の経口薬を59種類の産物へと代謝することを同定した。
  • 本研究により、腸マイクロバイオームの組成が個人間で変動することが、経口薬の薬効と副作用に個人差があらわれる原因の一つであることが示され、また、腸マイクロバイオームさらには食習慣を踏まえた個別化投薬の可能性が示唆された。