(創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/12/26)
  • Corresponding author: Daniel M. Rosenbaum (U. Texas Southwestern Medical Center, )
  • カンナビノイド受容体(cannabinoid receptor)の活性を調節することで、神経因性疼痛、てんかん発作、肥満症などの疾患を制御することが可能と考えられることから、カンナビノイド受容体の研究が進められてきた。カンナビノイド受容体CB1の構造については、2016年10月にHuaらがリモナバン(rimonabant)を改変して合成したアンタゴニストAM6538によるCB1の構造を安定にすることで、2.8 Å分解能の結晶構造(*)を得ていた。Shaoらは今回、アンタゴニストとしてタラナバント(taranabant)を結合させ、ドメイン置換、点変異導入、および短縮化などを経て脂質キュービック法によって結晶化に成功したCB1について2.6 Å分解能の結晶構造を得た(情報拠点注:参考図は原論文のPDB登録構造)。43600001

    (*)該当するニュースウオッチ記事:2016年10月22日 カンナビノイド受容体CB1の結晶構造
  • タラナバント結合構造はAM6538結合構造と総体的には一致していたが、機能に影響すると思われる差異が存在した。特に注目したのは、リガンドとN末端領域の電子密度について、AM6538結合構造では弱くまたB-factor値が高いが、タラナバント結合構造では電子密度が高くB-factor値が低く、後者が明確な構造を取っている点である。
  • 膜近傍のN末端領域を含むCB1の細胞外表面は、他の脂質認識GPCRと異なり、リガンド結合ポケットの形成に重要な役割を果たしている。シュレンディンガー・ソフトウエア・パッケージに含まれるGlideを使ったドッキングシミュレーションによると、大麻草由来のカンナビノイドΔ9-tetrahydrocannabinol (THC)もこのポケットに結合する。