[出典] Delivery of mRNA vaccines with heterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activation. Miao L, Li L, Huang Y [..] Anderson DG. Nat Biotechnol. 2019-09-30; [2019-11-08 crisp_bio追記] [RESEARCH HIGHLIGHT] Double boost for mRNA cancer vaccine. Villanueva MT. Nat Rev Drug Discov. 2019-11-07.

 ワクチン製剤は、長年、無毒化あるいは弱毒化された病原体の抗原 (タンパク質)に依存していたが、近年、タンパク質製剤よりも安全性と柔軟性に優れるとされるDNA/mRNAワクチンの研究開発が進められ、また、DNA/RNAワクチンの臨床試験も進められている。米国NLMのClinicalTrials データベースには、2019年10月5日時点でそれぞれ675件と80件の治験が登録されている (注: Other itemsの項目にてDNA vaccineとmRNA vaccineで検索した結果)。

 mRNAワクチンはDNAワクチンに対して、細胞質内で抗原を発現し、その発現が一時的であり、宿主ゲノムへ改変のリスクを伴わないといった利点を備えている。また、mRNAワクチンには抗原全体をコードすることも可能なことから、クラスI/II MHCによる多くのエピトープ提示を介して、ペプチド抗原ワクチンよりも強力な免疫応答を誘導することを期待できる。しかし現時点では治験から承認薬までには至らず、引き続き、mRNAの送達から免疫賦活化に至る過程の最適化を目指す研究開発が進められている。

 MITにカロリンスカ研究所が加わった研究グループは今回、mRNAの分解を抑制しつつ抗原提示細胞への送達を亢進し、全身性の免疫活性化を抑制しつつ特定の病原体あるいは悪性腫瘍を標的とする強力かつ特異的な免疫活性化をもたらすmRNA送達担体 (delivery vehicles)を同定することを目的として、イオン化脂質様材料 (ionizable lipidoid)のコンビナトリアルライブラリーを開発し評価した。
  • 多成分反応系 (MCR)の一種である一段階三成分反応系 (one-step three-component reaction: 3-CR)を利用して、1,080種類の脂質様製剤を合成し、mRNAの安定した効率的送達と標的に特異的な免疫賦活化を実現する構造を同定した。
  • 製剤頭部が性能の鍵を握っており、その化学構造によって免疫賦活性を調節可能なことを見出した。
  • 評価最上位の製剤群は、複素環式アミンの頭部、ジヒドロイミダゾール・リンカーおよび不飽和アルキルの尾部の構造をとっていた。
  • 複素環式アミンは、MYD88 (TLR7または8)/RLR (RIG-1とMDA5)とは独立に、STINGパスウエイを活性化する
  • 環状アミノは同時に、mRNAと凝縮し、脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticles: LNPs)を形成する。このため、エンドサイトーシスを介したmRNAワクチンの細胞内への取り込みが亢進し、さらに、細胞内でのSTINGパスウエイの活性化にも貢献する。
腫瘍モデルにおけるmRNAワクチンの効果
  • 糖タンパク質オボアルブミン (OVA)を発現するB16F10マウスメラノーマモデルに、OVA mRNAワクチンを投与し、抗原特異的細胞障害性T細胞応答とIFN-γ分泌を誘導し、腫瘍を抑制することを確認し、さらに抗PD1抗体と併用することで、腫瘍増殖が顕著に抑制され生存期間が延びることを確認した。
  • B16F10マウスの腫瘍に由来する抗原に対するmRNAワクチンも腫瘍抑制効果と生存期間を延ばす効果を示した。
  • また、ヒトパピローマウイルスE7のモデル細胞とモデル動物においても、mRNAワクチンが同様の効果を確認した。
[参考] Nature Biotechnologyツイート