標的誘導型合成創薬: 標的タンパク質自身に薬剤候補低分子を合成させる法 : crisp

[出典] "Metalloprotein-Catalyzed Click Reaction for In Situ Generation of a Potent Inhibitor" 三宅由花 (Miyake Y), 伊藤幸裕 (Itoh Y) [..] 内田周作 (Uchida S), 鈴木孝禎 (Suzuki T). ACS Catal 2020-04-13.

　本論文の責任著者鈴木孝禎 (阪大産研/京都府立医科大)は、先行研究において、標的タンパク質上でビルディングブロックを組み合わせることでその阻害剤を合成する「標的誘導型合成 (target-guided synthesis)」の一手法として、in situ クリックケミストリー介したヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)阻害剤の創製を実現していた [*]。

[*] 標的誘導型合成 - 標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる創薬手法 - 伊藤幸裕, 宮田直樹, 鈴木孝禎.有機合成化学協会誌. 2014

　研究グループは今回この手法に則り、金属イオンを介したアジド-アルキン付加環化反応 (azide–alkyne cycloaddition, AAC)に基づいて、各種の癌や精神疾患の治療標的候補であり、金属イオン含有タンパク質であるFe(II)/α-ケトグルタル酸依存性リシン脱メチル化酵素 KDM5Cの選択的阻害剤を、極めて短期間で同定した。

　具体的には、Fe(II)に配位するアルキン化合物とアジド化合物および標的タンパク質を混合し、KDM5Cのポケットに入り込んだアジド化合物と、KDM5CのFe(II)に配位したアルキン化合物がAAC結合し、トリアゾール体形成に至り、KDM5Cのポケットに入り込めないアジド化合物とアルキンの組合せからはトリアゾール体が形成されない。このように形成されたトリアゾール体の活性をハイスループットスクリーニングに供することで、KDM5Cを選択的かつ協力に阻害するアジド化合物を同定するに至った。

　すなわち、アルキン化合物とアジド化合物の膨大な組合せそれぞれについて化学合成することなく、金属イオンを含む標的タンパク質自身に阻害剤を合成させるこの創薬手法は、KDM5Cに限らず他の金属イオン含有タンパク質の阻害剤探索に展開可能である。

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