Science IN DEPTH「抗癌剤は、癌の由来組織に縛られなくなる（tissue-agnostic）」

  • Garber K. “In a major shift, cancer drugs go 'tissue-agnostic’.” Science. 2017 Jun 16;356(6343):1111-1112.
  • 2017年5月23日、米国FDAが抗癌剤の画期的な処方を承認した。メルク社のキイトルーダ（ペンブロリズマブ）を由来組織によらず、特定の遺伝的マーカ（DNAミスマッチ修復機構欠損）を帯びた固形癌への処方を認可した。
  • 癌化学療法が始まった1940年代から抗癌剤は組織に応じて処方されていた。すなわち、大腸癌には、肺癌、乳癌あるいは皮膚癌に対する抗癌剤とは異なる抗癌剤が処方されていた。
  • DNAミスマッチ修復機構欠損を帯びた固形癌は、固形癌の4%に過ぎないが米国内該当患者は6万人と推定され、また、DNAミスマッチ機構欠損アッセイは比較的安価である。
  • Loxo Oncology、Ignyta、TP Therapeutics、Blueprint Medicinesが、'tissue-agnostic’抗癌剤の第1/2相試験を進めてている（Science IN DEPTH Table 1）。”Innovating the development of highly selective medicines for patients with genetically defined cancers”を標榜するLoxo Oncology社は、免疫チェックポイント阻害剤を介さずTRK融合蛋白質を直接標的としたLarotrectenib (Loxo-101)の第２相試験を進めると共に、Loxo-101耐性TRK融合蛋白質を標的とするLoxo-195の第１相試験を進めている。
関連crisp_bio記事：2018-12-11 抗癌剤、臓器別から変異別へ (2)

Science論文「免疫チェックポイント阻害剤は、DNAミスマッチ修復機構を欠損した固形癌に奏功する」

  • Le DT et al. “Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.” Science. 2017 Jun 8. pii: eaan6733.
  • DNA複製の際に生じるDNA一本鎖損傷を修復する機構の一種であるミスマッチ修復（mismatch repair; MMR）機構を欠いた癌細胞ゲノムには、極めて多くの体細胞変異が生じる。先行研究で、免疫チェックポイント機構を阻害する抗PD-1抗体剤であるキイトルーダ（ペンブロリズマブ）が、MMR欠損大腸癌に奏功することを見出していた。
  • MMR欠損を帯びた86人の癌患者由来12種類の組織（由来組織：ファーター膨大部；胆管；大腸；小腸；子宮内膜；胃食道；神経内分泌系；骨肉腫；膵臓；前立腺；甲状腺；不明）の癌を
  • Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST v1.1)に準じて、治療効果を判定したところ、癌縮小が見られた客観的奏効率は53%に達し、患者の21%に完全奏功が見られた。
  • 奏功が見られた患者では、癌特有の変異ネオペプチドに反応する新抗原特異的T細胞が急速に増幅していた。
  • MMR欠損癌における変異新抗原の多くが、癌の由来組織の如何によらず、MMR欠損癌を免疫チェックポイント阻害剤に感受性をもたらす。