(創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/01/14
  • 半数のヒトがんで腫瘍抑制因子p53にミスセンス変異が起こり、p53の腫瘍抑制機能が失われている.変異p53集団は、その割合は不明であるが、アミロイド様状態へと自己凝集している.今回、Sanaz MemarzadehDavid S. EisenbergらUCLAの研究チームは、変異p53の凝集を阻害することで腫瘍を抑制可能なことを示した.
  • 変異によって不安定になったp53が粘着性が高いセグメントを露出して自己凝集するという仮説のもとに、凝集を誘起するセグメントを特定した上で凝集を阻害するペプチドを設計した.続いて、そのN末端にポリアルギニンを融合し、細胞透過性を付与して核内移行可能にしたペプチドをReACp53と命名した.
  • ReACp53は、全般にp53変異が起きている高悪性度漿液性卵巣癌(high-grade serous ovarian carcinomas: HGSOC)由来の細胞株、ならびに、オルガノイド中のp53が変異している細胞において、期待通りp53の凝集を抑制し、p53の腫瘍抑制機能を回復し、細胞増殖を抑制し、細胞周期を停止し、細胞死を亢進した.
  • ReACp53は、マウスに移植した卵巣癌に対しても増殖を抑制さらに縮小効果を示した.
  • ReACp53は、p53の変異の中でミスセンス変異R175とR248からの腫瘍抑制機能回復をもたらす.ReACp53は他の変異に対しても有効と考えられるが、この2種類の変異は米国のがん患者〜80,000人に起きている.