出典
  • Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition. Wong GS [..] Catenacci D, Bass AJ. Nat Med. 2018 May 28.
背景
  • KRAS遺伝子変異に起因するKARSタンパク質の変異は膵臓癌の97.7%、大腸癌の44.7%および肺癌の30.9%をはじめとして多くの癌にみられ (Table 1 - Nat Rev Drug Discov 2014) 、変異によるKRAS活性の亢進が癌をドライブすることが定説になっている。
  • Dana-Farber研究所、シカゴ大学、OncoPlex Diagnostics/NantOmics などの研究グループは今回、KRAS遺伝子のコーディング領域の変異ではなく、野生型KRAS遺伝子の高レベルの増幅によるKRASの活性化に注目した。
  • KRAS遺伝子増幅は、食道腺癌、胃腺癌および卵巣腺癌によく見られる。KRAS遺伝子が増幅している胃腺癌モデルはMAPK阻害剤に対して、KRASタンパク質が顕著に過剰発現し、KRAS-GTPレベルが急激に上昇することでMAPK阻害に適応可能となりMAPK阻害剤に対して感受性を示さなくなる。
成果
  • 研究グループは今回、KRAS遺伝子増幅癌のMAPK阻害剤への適応能力が、グアニンヌクレオチド交換因子であるSOS1SOS2  またはチロシンホスファターゼのSHP2 の阻害によって減ずることを見出した (下図はSHP2が制御する細胞内シグナル伝達経路)。
SHP2 SOS
  • また、具体的に前述因子を遺伝学的および薬理学的に阻害することで、KRAS遺伝子増幅が起きている癌のMEK阻害に対する感受性がin vitroでもin vivoでも亢進することを見出した。
  • KRAS遺伝子のコピー数増加がKRASの活性化を誘導することが明確になり、SHP2とMEKの同時阻害がKRAS遺伝子コピーが増加している癌に対する有効な療法となる可能性が示された。
参考文献・記事