1.APOE4がアルツハイマー病 (AD)表現型に相関する転写プロファイルや表現型に与える影響を、iPSCとCRISPR/Cas9で明らかに
  • [出典] "APOE4 Causes Widespread Molecular and Cellular Alterations Associated with Alzheimer’s Disease Phenotypes in Human iPSC-Derived Brain Cell Types" Lin YT, Seo J [..] Tsai LH. Neuron 2018 May 31.
  • アポリポタンパク質のアイソフォームの一つであるAPOE4は孤発性AD (sAD)最大の危険因子とされているが、ADの病理と関連するAPOE4の細胞型特異的機能の解明は進んでいなかった。
  • MITとハーバード大の研究グループは今回、CRISPR/Cas9技術によってCoriell AG09173細胞由来APOE3 iPSCsからAPOE4 iPSCsを作出し、それぞれ種々の脳細胞へと分化させ、遺伝子発現と表現型を比較解析し、細胞型依存性を明らかにした。
  • APOE4オルガノイドではAβ凝集とタウの過剰リン酸化が亢進;sAD患者由来iPSCsにおいて、CRISPR/Cas9技術によりAPOE4APOE3に変換すると、AD表現型のほとんどが緩和された。
  • APOE4ニューロンでは、APOE3ニューロンに比してシナプス数が増加しAβ42分泌亢進;APOE4アストロサイトでは、Aβ取込みとコレステロール蓄積の抑制;APOE4ミクログリア様細胞では、Aβ食作用抑制
2.CRISPR/Cas9ゲノム編集により、前立腺癌の危険因子を検証
  • [出典] "Validation of Prostate Cancer Risk Variants by CRISPR/Cas9 Mediated Genome Editing" Wang X, Hayes J, Xu D, Gao X, Mehta D, Lilja H, Klein R. bioRxiv Posted Jun 1, 2018.
  • GWASから前立腺癌と相関する多くのSNPsの中で、エンハンサー領域に位置するrs10993994とrs7098889が互いに独立にMSMBの発現をアレル特異的に調節する一方で、MSMBに隣接するNCOA4 の発現には影響しないことを同定。
3.CRISPR技術で癌抑制遺伝子DKK3発現を再活性化すると前立腺癌におけるTGF-βシグナル伝達が減弱する
  • [出典] "CRISPR-Mediated Reactivation of DKK3 Expression Attenuates TGF-β Signaling in Prostate Cancer" Kardooni H, Gonzalez-Gualda E, Stylianakis E, Saffaran S, Waxman J, Kypta RM. Cancers (Basel). 2018 May 28;10(6). pii: E165
  • DKK3遺伝子は、前立腺癌を含む多くの種類の癌において、プロモーターのメチル化により発現が抑制されている。前立腺癌細胞株PC3において、CRISPR-dCas9-VPRによりDKK3の発現を誘導すると、TGF-β/Smadに依存する転写が阻害され、PC3の遊走と増殖が減弱した。一方で、この作用はC4-2B前立腺癌細胞株では起こらなかった。
4.CRISPR/Cas9に拠りHIV-1プロウイルスの不活性化の分子機構を探る
  • [出典] "Insights into the mechanisms underlying the inactivation of HIV-1 proviruses by CRISPR/Cas" Mefferd AL, Bogerd HP, Irwan ID, Cullen BR. Virology. 2018 May 29;520:116-126.
  •  HIV-1はCas9-sgRNAによる編集に対して変異を介して耐性を獲得する。今回、HIV-1のトランス活性化応答領域 (TAR)のTAR1TAR2をそれぞれ標的とするsgRNAについて、TAR機能を維持している変異型HIV-1に対してTAR2 sgRNAは有効であるが、TAR1 sgRNAは向こうであることを見出した。
5.[レビュー]CRISPR/Cas9システム:遺伝性および腫瘍性の血液疾患の療法への技術として有望 
  • [出典] "CRISPR/Cas9 system: A promising technology for the treatment of inherited and neoplastic hematological diseases" Antony JS [..] Kormann MSD. Adv Cell Gene Ther. 2018;1:e10.
  • βヘモグロビン異常症研究関連ヒト細胞CRISPR/Cas9ゲノム編集事例をまとめ、CRISPR/Cas9の免疫療法への応用を概観し、オフターゲット編集とHDRの効率について議論。