カテゴリ: PDISニュースウオッチ・アーカイブ

(構造生命科学ニュースウオッチ2016/04/03から転載)

  • [出典] "UCSF Research Suggests New Model for Cancer Metastasis." Nicholas Weiler UCSF News. 2016 Mar 16. ; "Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung." Mark B. Headley et al. Nature. 2016 Mar 24;531(7595):513-7. Published online 20156 Mar 16.
  • Matthew F. Krummel (UCSF)らは今回、蛍光タンパク質ZsGreenで標識したマウスメラノーマ細胞B16F10(B16ZsGreen)を血中循環腫瘍細胞(circulating tumour cells: CTC)としてマウス血中に注入し、肺組織が呼吸により数mm変位するにもかかわらず、改良型2光子顕微鏡によって、CTCと免疫細胞の動態をリアルタイムで観察することに成功した.その報告が10本のビデオとともにNature 3月24日号に掲載された(YouTube公開ビデオ(BGM付)はこちら).
  • CTCは血中を循環し肺毛細血管に到達後数秒肺毛細血管に止まり、数分で微小な粒子(microparticles)を放出し始めた.微粒子の大きさは直径0.5〜25μm(平均直径5μm)とこれまでに報告されていた原発腫瘍由来のエクソームよりもはるかに大きかった.微粒子放出はB16ZsGreenを注入後8時間に渡り繰り返された.
  • ミエロイド細胞については、CTCからの微粒子を取り込む異なるサブセットの波(wave)が観察された.
    • 早期に応答した単球やマクロファージは、微粒子を取り込むと表現型が変化し、腫瘍細胞とともに肺毛細血管から肺間質に移動・蓄積し、腫瘍細胞が生存・増殖する環境を用意するに至る.
    • 一方で、少数ではあるが比較的遅く応答した樹状細胞は、微粒子を取り込んだ後、リンパ節に移行し、リンパ節において肺に移行して転移コロニーを攻撃する免疫細胞を活性化した.
  • 樹状細胞を活性化し、腫瘍に対する応答のバランスを抗腫瘍性へと大きく傾けることが、原発腫瘍に対しても転移癌に対しても有効な療法となると考えられる.
  • [注] 今回観察に利用された顕微鏡は、Nature Methods 論文 "Stabilized imaging of immune surveillance in the mouse lung"で発表していたlung intravital microscopyLIVM)改良型

(構造生命科学ニュースウオッチ2016/04/03から転載)

  • 北風圭介(Keisuke Kitakaze)et al. "Protease-resistant modified human β-hexosaminidase B ameliorates symptoms in GM2 gangliosidosis model." J. Clin. Invest. Published online 2016 Mar 28. Corresponding author:伊藤孝司(徳島大学)
  • テイ-サックス病やサンドホッフ病(SD)を含むGM2 ガングリオシドーシスは、神経変性のリソソーム病である.その病因がαサブユニットとβサブユニットのヘテロ二量体からなる酵素β-ヘキソサミニダーゼ Aの欠損にあることが知られており、この酵素を補充する療法の研究開発が行なわれている.
  • 研究チームは今回、ヒト・ヘキソサミニダーゼのβサブユニット(HexB)のGM2結合ループ近傍に、GM2 ガングリオシドを分解する活性とプロテアーゼ抵抗性を付与するαサブユニットからのアミノ酸配列を結合させたmod2Bを作出し、mod2BがGM2 ガングリオシドーシスの脳脊髄液酵素置換療法に有望であり、遺伝子治療へと展開すべきであることを示した.
  • [実験方法]
    • 改変酵素modBに対応するHEXBヒトcDNAをCHO細胞株で過剰発現させ、産生されたmodBと、GM2ガングリオシド活性化タンパク質(GM2A)との結合ならびにGM2分解活性をin vivo 測定.
    • 基質の蛍光標識に加えて、酸性pH下でも活性化可能な蛍光プローブを採用して、組換え酵素が酸性環境の後期エンドソーム/リソソームへと輸送される過程を観察可能に.
    • イメージ質量分析法を利用して、GM2、アシアロ-GM2 (GA2) ならびに脂質のビス(モノアシルグリセロ)リン酸(BMP)を同定.
  • サンドホッフ病モデルマウスの脳室内に注入したHexBは脳内に広がり、視床下部、海馬ならびに小脳を含む脳内に蓄積していたGM2、GA2ならびにBMPを低減し、また、モデルマウスの運動機能障害を改善し、寿命も伸ばした.

(構造生命科学ニュースウオッチ2016/04/02から転載)

  • [出典] Luca Antonioli et al. "Anti-CD73 in cancer immunotherapy: awakening new opportunities." Trends Cancer. 2016 Feb 1;2(2):95-109.
  • Corresponding author: György Haskó (Rutgers-New Jersey Medical School)
  • [背景]
    • がん細胞の免疫回避機構の理解が進むとともに、がん免疫療法が新たな段階に進んできた中で、AMPをアデノシンへと分解するecto-5’-nucleotidase (CD37、下図参照) もその鍵を握る分子の一つである.がん細胞はCD39/CD37を介して細胞外アデノシンを産出し、腫瘍に浸潤するT細胞やNK細胞に発現するアデンシン受容体に結合し、腫瘍微小環境に免疫の抑制と血管の新生を促進するニッチ形成して、発生・増殖に有利な環境を整える.
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    • CD73を標的とする試みは前臨床モデルに抗腫瘍性をもたらしているところ、CD73阻害とその他の免疫調節剤(CTLA-4モノクローナル抗体PD-1モノクローナル抗体)の併用療法は特に有望であり、CD73モノクローナル抗体はがん免疫療法のオプションを広げることが期待される.
  • [レビューの構成] 
     腫瘍微小環境において;がん細胞のCD73による免疫調節(T細胞浸潤がん細胞の場合;T細胞非浸潤がん細胞の場合);がん細胞の成長と播種の亢進;血管新生とリンパ脈管新生;転移.
  • [CRISPR_BIO 注] György Haskó等の2014年Nature Reviews Cancer に本レビューで取り上げられた分子機序の詳細図*)やアデノシン代謝系に作用する低分子の一覧表が掲載されている. 
    *) アデノシンとアデノシン受容体;腫瘍微小環境におけるアデノシン代謝系と腫瘍進行;アデノシンによる細胞死経路の調節;アデノシンと転移


(構造生命科学ニュースウオッチ2016/04/02から転載)

  • [出典]"GI Tract Bacteria Helps Decrease Stroke" Weill Cornell News Posted March 28, 2016 11:55 AM."Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells." Corinne Benakis et al. Nat. Med. 2016 Mar 28.
  • Corresponding author: Josef Anrather (Weill Cornell Medical College)
  • 腸内共生菌叢が宿主の免疫システムを介して脳を含むいくつかの器官における疾患の経過に影響を与えることが明らかにされてきた.今回、Josef Anratherら Weill Cornell Medical CollegeとMemorial Sloan Kettering Cancer Centerの共同研究チームは、モデルマウスにおいて、腸内菌叢が急性脳損傷の予後に及ぼす影響を分析した.
  • 抗生物質のアモキシシリン/クラブラン酸によってマウスの腸内菌叢組成を改変したマウスとアモキシシリン/クラブラン酸耐性のマウスについて、脳卒中を起こした後の脳損傷を比較した.
  • その結果、抗生物質による腸内菌叢改変が小腸の免疫恒常性に影響を与えることが脳損傷を軽減に繋がっていることを見出した: 小腸において免疫恒常性を維持する樹状細胞の活性が腸内菌叢改変を受け、制御性T細胞の増加とエフェクターT細胞(インターロイキン(IL)-17陽性γδT細胞)の減少をもたらし、ひいては脳から軟髄膜へ遊走して脳に炎症を誘導するエフェクター細胞を低減する.制御性T細胞はエフェクター細胞を低減させるが、その際に、IL-10を必要としていた.
  • 抗生物質を投与したマウスの腸内菌叢は、抗生物質を投与しなかったマウスに移植すると、前者と同様に脳卒中後の脳損傷を抑制した.

 (構造生命科学ニュースウオッチ2016/04/01から転載)

  • [出典] "How Cancer Stem Cells Thrive When Oxygen Is Scarce." Johns Hopkins Medicine News 2016 Mar 28. Chuanzhao Zhang et al. "Hypoxia induces the breast cancer stem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5-mediated m6A-demethylation of NANOG mRNA." Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. Published online 2016 Mar 21.
  • Corresponding author: Gregg L. Semenza (Johns Hopkins University School of Medicine)
  • 乳がん幹細胞(breast cancer stem cell: BCSC)は、ES細胞と同様にKLF4、OCT4、SOX2ならびにNANOGの発現によって特徴づけられ、自己複製能と多分化能を有している.ES細胞においてこれら4因子のmRNAはアデノシンN6位がメチル化される修飾(N6-メチルアデノシン:m6A)を受けている.
  • m6Aの主要な機能はmRNA分解にある.それに符合して、メチル基転移化酵素をノックアウトすると、m6Aが減少し、NANOG mRNAが安定し、ES細胞の多分化能が失われていくことが報告されている.しかし、メチル化と脱メチル化のバランスを決定する生理的信号が明らかにされておらず、また、m6Aのがん幹細胞における役割もまた不明であった.一方で、RNAデメチラーゼであるAlkBホモログ5(ALKBH5)の発現が低酸素環境で誘導されることが報告されていた.
  • 研究チームはES細胞で起きている分子機序と同様に、「乳がん細胞において、低酸素状態の信号を感知しただけで、低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factor: HIF)を介してALKBH5の発現が亢進し、NANOG mRNAのm6Aが減少し、NANOG mRNAが分解されずに安定になり、NANOGタンパク質レベルが上昇し、BCSCが増殖する」という機序を経て、「腫瘍微小環境微小環境特有の低酸素状態が、BCSCsの存続と増殖をもたらすm6A調節の生理的信号になっている」とする仮説を立て、実証した.
  • 乳がん細胞株を利用したin vitro 実証実験に加えて、1,000個のトリプルネガティブ乳がん細胞株を移植したモデルマウスにおいて、ALKBH5のノックアウトによって、NANOGの脱メチル化が起こらずに腫瘍発生が抑制されることを見出した.

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