サリドマイド誘導体のレナリドミドがCRL4CRBNユビユビキチンリガーゼを介してCK1αを分解する構造基盤 : crisp

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（創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 20160415）

2014年にサリドマイドとその誘導体に結合しているDDB1-CRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体の構造を解いて、薬理作用に考察を加えたNicolas H. ThomäらFriedrich Miescher Institute for Biomedical Researchの研究チームは今回、DDB1^ΔBPB-CBRNと免疫調節薬レナリドミド(lenalidomide)およびレナリドミドの標的となるカゼインキナーゼ１α (CK1α)との複合体の構造をFLETとX線回折によって解析し、レナリドミドがCK1αを分解して5q欠失を伴う骨髄異形成症候群（del(5q)MDS)に薬効を示す構造基盤を明らかにした。
挿入図：DDB1^ΔBPB-CBRN-レナオドミド-CK1αのPDB登録構造
CRBNとレナオドミドが協働して、CKα1のキナーゼNローブに位置するβヘアピンループに対して結合界面を提供していた。また、多発性骨髄腫に関連するIKAROSファミリーの転写因子IKZF1も同様にレナオドミドの存在下でCBRNに結合した。
レナリドミドによって、E3ユビキチンリガーゼがCK1αやIKZF1を基質として認識・結合可能になることによって、CK1αやIKZF1が分解へと誘導される。