出典
  • 論文 "De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15" Silva DA, Yu S, Ulge UY, Spangler JB [..] Dougan M, Garcia KC, Baker D. Nature. 2019-01-09.
  • NEWS AND VIEWS "Designer protein delivers signal of choice" Jones EY. Nature. 2019-01-09
  • NEWS "Researchers redesign a cancer-busting protein—without the side effects" Service RF. Science. 2019-01-09. 1:00 PM. 
概要
  • サイトカインIL-2は癌の免疫療法製剤として利用されるとともに、臓器移植に対する応答などの免疫を抑制する製剤の標的分子であり、近年、制御性T細胞活性化の標的分子 (Nat Med, 2018)として注目を集めている。IL-2の創薬にあたっては、IL-2分子の安定性と選択性の向上が課題である。
  • UW SeattleのD. BakerとD-A Silvaや Stanford U. School of MedicineのK. C. Garciaをはじめとする米国・ポルトガル・スペイン・英国の共同研究チームは、IL-2と受容体との複合体の構造と特性を参照し、受容体結合部位の配置を前提として (IL-2Rβγ複合体構造をテンプレートとして)Rosetta softwareによりIL-2に加えてIL-15の模倣分子をデザイン・合成・飽和突然変異誘発・評価を経て、安定性と選択性が高く、より強力で安全なNeoleukin-2/15 (Neo-2/15)に至った  (crisp_bio注:本記事の終わりに、テンプレートとして利用された天然IL-2とβγ受容体の複合体構造をPDBjから引用掲載)。
  • Neo-2/15は天然IL-2への変異誘導からは導出され得なかった新奇構造である。Neo-2/15もIL-2も共に4本のヘリックスバンドルで形成されるが、配列の同一性は14%であり、構造は著しく異なる。例えば、N末端からC末端へのヘリックスバンドルの結合順が入れ替わっている。単独および受容体との複合体構造がそれぞれPDBに6DG6 (Neo-2/15 monomer) と 6DG5 (Neo-2/15 ternary complex with MmIL-2Rβγc)として登録されている。
  • Neo-2/15は、βとγ受容体に高い結合親和性で結合するがα受容体 (CD25)に結合しない選択性を帯びており、大腸癌とメラノーマのモデルマウスにおいてα受容体結合に伴う副作用の低減と腫瘍増殖の抑制効果を示し、腫瘍消失例も観察された。
  • Neo-2/15は、UWからスタートアップ企業Neoleukin Therapeuticsにライセンスされ、治験を目指している。
  • crisp_bio注:D. Bakerらは2018年12月に、Rosettaの水素結合ネットワーク・デザインHBnet機能を利用して2本のαヘリックス・セグメントをDNA二本鎖のように組み合わせた上で、ヘテロ二量体蛋白質をデザイン・合成した論文"Programmable design of orthogonal protein heterodimers"をNature誌に発表していた (crisp_bio注:下図はそのPDB登録構造の一例 (6DMP)を左に、KC Garciaらの2005年PDB公開IL-2Rβγc構造 (2B5I)を右に並べたものでもの;2019-01-13時点で6DG66DG5の構造情報は公開待ち )Baker