[出典] REVIEW "The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy" Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Nat Rev Cancer. 2019-02-12.
  • 細胞傷害性Tリンパ球抗原4 (CTL4  )またはプログラム細胞死タンパク質1 (PD1)を標的とする免疫チェックポイント阻害剤 (immune checkpoint inhibitors, ICIs)による療法は、種々の癌*に対して劇的な効果を示す (* メラノーマ; 悪性リンパ腫; 肺癌; 腎癌; 頭頸部扁平上皮癌;  膀胱癌; 肝癌; 消化器癌)。一方で、ICIs療法の効用は一部の患者に限られている。また、最近の臨床試験は患者を層別化するバイオマーカの必要性を明確に示している。
  • そこで、ICIsによる精密な個別化医療を実現し、また、ICIsに対する耐性の発生機序を理解し克服するための指標となるバイオマーカの探索が、精力的に行われている。Memorial Sloan Kettering Cancer Centerの著者らによる本レビューは、ICIsに対する感受性と耐性、重篤な免疫関連副作用 (immune-related adverse events, irAEs) および効用を解明し推定する手がかりとなり得るバイオマーカ探索の進展を対象とし、癌ゲノム、宿主生殖細胞ゲノム、PD1リガンド1 (PDL1)のレベルなど腫瘍微小環境、さらには腸マイクロバイオームを含む因子群の協働作用を議論する。
癌ゲノム由来バイオマーカ
  • 腫瘍抗原と遺伝子変異量 (tumor mutation burden, TMB);ネオアンチゲンの量、不均一性および質;変異シグチャー とマイクロサテライト不安定性;INDEL変異;体細胞コピー数変異 (somatic copy number alterations, SCNAs);特定の遺伝子の変異
患者生殖細胞ゲノム由来バイオマーカ
  • HLA-Iの多様性とサブタイプ;その他の遺伝子多型
腫瘍微小環境由来バイオマーカ
  • PDL1の発現;腫瘍浸潤リンパ球 (tumor infiltrating lymphocyte, TIL)の密度、フェノタイプと多様性;腫瘍免疫微小環境 -
  • ミエロイド細胞、腫瘍随伴マクロファージ (Tumor-associated macrophage, TAM)、骨髄由来免疫抑制細胞;トランスクリプトミクスとエピゲノム・シグネチャー
全血または血清由来バイオマーカ
  • 腫瘍細胞由来cfDNA - 非侵襲性リキッド・バイオプシー
常在微生物叢由来バイオマーカ
  • 腸マイクロバイオームとICIs応答の相関
結論
  • ICIの臨床的効用を完全に予測するモデルはまだ存在しない。これまでの知見から、患者の精密な層別化には複数のバイオマーカが必要であることが明らかであり、したがって、腫瘍と宿主の相互作用に影響を与える因子 (表1 免疫チェックポイント阻害療法に対する応答を予測可能とする因子)を組み合わせたモデルの開発を進める必要がある。 
  • 定量的モデルは、腫瘍のDNAシーケンシングから算定したTMB、特定の遺伝子変異の有無、腫瘍内不均一性 (intratumoural heterogeneity, ITH)とSCNAsの評価、RNAシーケンシングに基づく免疫フェノタイプのICIs感受性、宿主ゲノムシーケンシングによるHLA多様性などの多型、免疫組織化学によるPDL1やその他のチェックポイント分子のレベル、および、腫瘍微小環境などの因子に基づいて構築され、癌免疫研究の進展に応じて、改訂され、また、再現性に加えて経費なども含めた臨床現場での利用に向けた実用化が図られていく。
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