[出典] "Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease" Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Terreros-Roncal J, Rábano A, Cafini F, Pallas-Bazarra N, Ávila J, Llorens-Martín M. Nat Med. 2019-03-25;NEWS & VIEWS "A fresh look at adult neurogenesis" Steiner E, Tata M, Frisén J. Nat Med. 2019-03-25

成果概要
 María Llorens-Martín (マドリード自治大学)らスペインの研究グループは今回、未成熟ニューロン可視化の実験プロトコルを最適化し、海馬の中で神経発生が最も盛んとされる海馬前部に焦点を絞った結果、43歳から87歳の健常成人の脳組織に、先行研究で報告されていた数倍の未成熟ニューロンが存在すること、この未成熟ニューロンが、生理的老化とともに徐々に、あるいは、アルツハイマー病 (AD)とその進行に相関して顕著に、減少することを見出した。

crisp_bio: 以下の記述は主としてNEWS & VIEWSに準拠
背景
 ニューロンの殆どは誕生前に発生するが、その後一生の間、脳の各領域でニューロンが発生するとされていた。その領域の一つが海馬である。モデル動物では、成体海馬におけるニューロン発生 (adult hippocampal neurogenesis: AHN)の減少とともに学習と記憶および行動も衰えることが見出されていた。そこで、ヒトにおけるAHNの減少と神経・精神疾患との相関を解析する試みが続いていたが、2018年にヒトAHNについては相反する報告が相次いだ (crisp_bio記事参照):
 ・2018-04-17 成人脳の海馬において、神経細胞は新生するのかしないのか
 ・2018-12-27 成人の脳において神経細胞は新生するのかしないのか -
        相反する報告が新技術開発を促す

実験プロトコルの見直し
 脳組織における神経芽細胞のマーカの保存と検出は、脳組織切片の取り扱いから免疫組織染色による判定の手法に至るプロセスに左右される。研究グループは、死亡から組織固定までの時間短縮、組織に機械的損傷を与えない固定化など組織固定のプロセスの最適化、自己蛍光の消光、抗原の賦活化、複数抗体選択など、細心の注意を払った実験プロトコルを確立し、成人脳における未成熟ニューロン (神経芽細胞)の発生から成熟ニューロンへの各ステージまで判別可能とする可視化を実現した。

健常な脳由来海馬における神経芽細胞
 研究グループは、医療記録を詳細に吟味し、Braak stage 1に至らない状態であることを確認し、神経学的に異常がないと判定した43歳から87歳までの13名の海馬歯状回 (dentate gyrus: DG)において、神経芽細胞のマーカとして最も広く利用されているダブルコルチン (doublecortin: DCX)と、神経芽細胞の成熟化の各過程のマーカを可視化した。その結果、老化とともに減少はするが、先行研究よりも遥かに大量の神経芽細胞が87歳まで存在し、また、様々な成熟段階のニューロンが存在することも見出した。また、マーカの検出が、組織の前処理と固定化に決定的に左右されることも確認した。

AD患者の脳由来海馬における神経芽細胞
 先行研究の免疫組織染色解析からは、AD患者の海馬において神経発生の増加または無変化、および、神経芽細胞からの成熟不全が報告されていた。研究グループは今回、52歳から97歳までのAD患者45名に由来する海馬において、DCX陽性細胞および成熟過程早期のマーカが健常者に比べて少数であり、また、ADの進行とともに減少していくことを見出した。
 
課題と期待
  神経芽細胞全てが成熟するとは限らないが、過去に、チミジンアナログのブロモデオキシウリジン(BrdU)や、炭素14の取り込みをマーカとした実験から、成人ヒト海馬におけるニューロン発生が報告されている。
 今回の報告を受けてANH亢進によるAD療法の可能性も示唆されるが、今後、神経幹細胞の数がADの影響を受けるのか、神経芽細胞からのニューロン成熟過程がADの影響を受けるのか、ニューロン発生の縮減がADの原因なのか結果なのか、scRNA-seqによる解析などによる脳におけるニューロン発生とAD発症・進行の相関の分子基盤の詳細が明らかにされることを期待する。