プロテオゲノミクス（proteogenomics）で卵巣癌の分子基盤に分け入る : crisp

（創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/09/20）

プロテオミクスをゲノミクス（さらには、トランスクリプトミクス、リン酸化プロテオミクス）に重ね合わせて、癌の分子基盤を解き明かす試み２編
Cell 論文 corresponding authors: Daniel W. Chan (Johns Hopkins Medical Inst.); Karin D. Rodland (Pacific Northwest National Lab.)
Nat. Common. 論文 corresponding authors: Ernst Lengyel (U. Chicago); Matthias Mann (MPI Biochemistry)
[Cell 論文]
- Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) の研究成果。
- 癌シーケンシングプロジェクトであるThe Cancer Genome Atlas (TCGA)由来の169種類の悪性度が高い漿液性卵巣腫瘍（high-grade serous ovarian cancer, HGSOC）^（＊）を含む174種類の卵巣腫瘍のプロテオームを液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS/MS）によって測定し、同定・定量化したタンパク質9,600種類のうち全てのHGSOCサンプルに存在した3,586タンパク質を対象として、プロテオミクスとトランクリプトミクスの統合解析を行った。また、69種類についてはリン酸化プロテオミクスのデータを取得し統合解析に利用した。
  ^（＊）原論文とRESEARCH HIGHLIGHTSでは略語としてHGSCs (high-grade serous carcinomas) が使われている。
  - HGSOCの特徴であり染色体不安定性の指標である体細胞におけるコピー数多型異常（copy number alternatoins, CNA）がタンパク質の量に与える影響：異なる染色体上の４領域に存在するCNAsが、翻訳後修飾を介して200を超えるtrans にタンパク質の量を調節することが示唆された。これらのタンパク質は癌の進行をもたらすプロセスに集中し、臨床データとの重ね合わせからCNA領域と予後が相関することが見られた。
  - 遺伝子の相同修復機構の欠陥とヒストンH4のアセチル化が相関し、このアセチル化を指標として患者を層別化可能なことを見出した。
  - リン酸化ペプチドを定量化しPID（pathway interaction database）のパスウエイにマッピングし、リン酸化タンパク質、タンパク質またはmRNAのレベルに基づいてパスウエイをランク付けし、全生存期間との相関を見ることから、短い全生存期間の患者由来のサンプルにおいて活性化している15種類のシグナル伝達ネットワークを同定した（トランスクリプトミクスのデータの解析から同定できたのは１種類のネットワーク）。
[Nat. Common. 論文]
- 8種類のHGSOC組織、30種類の細胞株（浸潤性卵巣腫瘍26種、子宮頸癌2種、不死化卵巣表層上皮細胞2種）、および卵管上皮初代細胞3種）のプロテオームをLC-MS/MSで解析。
- 10,000を超すタンパク質の定量化に基づいて細胞株は３つのカテゴリーに分類された：上皮細胞；明細胞；間葉系細胞
- 今回測定したプロテオームデータに加えてCPTAC/TCGAのプロテオームデータセットを、上皮性と間葉系の腫瘍クラスターへと明確に層別化する67種類のタンパク質で構成される指標（signature）を同定した。
- プロテオミクスに基づく細胞株と腫瘍組織双方の層別化は、HGSOCの起源（卵管由来か卵巣表層上皮由来か）とHGSOCドライバータンパク質への手がかりを与えた。また、今回開発使用した効率的かつ高感度なプロテオミクス解析ワークフローの有用性が実証された。