（創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/04/26）
- Corresponding authors: Richard Durbin (Sanger Institute); David A. van Heel (Blizard Institute)
- 機能を完全に喪失した遺伝子（complete gene knockouts）は、その遺伝子の機能を解析する手がかりとなる。ヒト成人に存在する機能喪失遺伝子の同定が試みられているが、完全な機能喪失をもたらすホモ接合型変異のほとんどが健康に顕著な影響を与えずまた1%以上のアレル頻度の遺伝子であった。今回、血縁結婚の度合いが高いパキスタン系の英国在住3,222人（健常人；２型糖尿病患者；妊婦）のエクソームシーケンシングを行って、稀なホモ接合型変異体（rare homozygous predicted loss-of-function, rhLOF）に起因するノックアウトを同定し、その健康への影響を分析した。
- 1,111変異/781遺伝子のrhLOFを同定。劣性致死遺伝子数が成人一人当たり平均1.6個となった。
- 遺伝子ノックアウトと一生にわたる医療記録との間には相関が見られなかった。
- 得られたデータセットの中で、減数分裂時に重要な役割を果たすタンパク質PRDM9 の遺伝子がノックアウトされている母に注目し、その子、および、その母子とは血縁関係にない個人を対象とするフェージング・ゲノムシーケンシングを行った。その結果、減数分裂時の組換えサイトが、野生型PRDM9 依存組換えホットスポットと異なることを見出した。
- エクソームシーケンシングまたはゲノムシーケンシングから同定されたrhLOFは必ずしも予測された障害や致死性を示さないことに留意して、機能解析を進めるべきである。
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