タウから神経変性に至る新たな病理過程：カスパーゼ-2によるタウの切断が可逆的記憶障害を引き起こす : crisp

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（創薬等PF・構造生命科学ニュースウオッチ 2016/11/27）

NEWS & VIEWS corresponding author: Michael L. Shelanski (Columbia U.)
論文 corresponding author: Karen H. Ashe (U. Minnesota/Veterans Affairs Medical Center)
アルツハイマー病（AD）において、タウの異常なリン酸化と凝集が起こり、ADの病理学的特徴である神経原線維変化（neurofibrillary tangles）が形成される。同じ神経原線維変化は他の神経変性疾患にも存在する（タウオパチー）。
タウが神経機能障害をもたらす分子機構の一つが、酵素による切断から毒性タウが生成される機構であるが、これまで、AD患者の脳に見られるカスパーゼ-3とカスパーゼ-7で生成されるΔtau421に注目が集まっていた。Asheらは今回、カスパーゼ-2による切断産物も神経変性疾患の病因の一つであることを示した。
- カスパーゼ-2はタウを残基のAsp314で切断し、35-kDの断片（TCP35と命名）とΔtau314と命名した断片を産生する。このΔtau314は、神経原線維変化を起こしにくい。
- 前頭側頭型認知症（FTD）で見られるヒトのタウ変異体tau^P301Lを過剰発現する２〜３月齢のrTg4510マウス脳においてΔtau314が産生されていることを見出し、それがカスパーゼ-2によって生成されることを同定した。さらに、カスパーゼ-2のレベルを〜33%阻害すると、Δtau314のレベルが低下し、記憶障害が改善されることを見出した。
- In vitro 実験によって、野生型タウ、タウ変異体tau^P301L、ならびにΔtau314は全て樹状突起軸の空間を満たしていたが、野生型タウが樹状突起スパインには浸潤しない一方で、タウ変異体tau^P301LとΔtau314は樹状突起スパインに浸潤することを見出した。
- カスパーゼ-2による切断に耐性をもたせた変異体（Asp314(D314E)）の場合は、スパインへの浸潤がおこらず、記憶障害と神経変性が抑制された。