[出典]  "A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery" Stokes JM [..] Barzilay R, Collins JJ. Cell 2020-02-20 ; NEWS "Artificial intelligence yields new antibiotic" MIT News 2020-02-20

# HAL 9000は、SF小説およびSF映画の『2001年宇宙の旅』・『2010年宇宙の旅』などに登場する、人工知能 (AI)を備えた架空のコンピュータ (ウィキペディアのHAL 9000  より)

 MITを主とする研究グループは、広大な化合物空間から抗菌性を帯びた分子をこれまでにない短期間でin silicoスクリーン可能とする深層学習モデルを構築し、halicinを始めとする一連の有望な抗生物質候補を発見した。

深層学習モデル構築
  • In silicoスクリーニングに利用されてきた分子モデルは、一連の官能基の有る無しを反映した特徴ベクトルや計算可能な特性の記述子に基づくモデルであり、専門家の知識に駆動されたモデルであった。
  • 従来モデルに対して今回のモデルは、化合物のグラフ表現と抗菌活性を紐付ける深層ニューラルネットワーク (Message Passing Neural Network [1-2])により自動構築されるデータ駆動型のモデルである: [1] Predicting Properties of Molecules with Machine Learning. Dhal G (Google Brain Team). Google AI Blog 2017-04-07; [2] Neural Message Passing for Quantum Chemistry. Gilmer et al. arXiv.org 2017-06-12.
  • FDA承認薬1,760種類と動植物・微生物由来の天然物800種類の計2,560種類から重複を除いた2,335種類の化学構造と、大腸菌 (E. coli BW25113)に対する増殖阻害活性データを、深層ニューラルネットワークに学習させた。
Broad Instituteの次世代薬剤ライブラリーDrug Repurposing Hub (Nat Med, 2017; Webサイト)の探索からhalicin
  • モデルに基づいて開発段階の6,111種類の分子の抗菌性をランキングし、トップ99分子の活性の測定を経て51分子に絞り込み、前臨床試験または第1/2/3相試験の段階、学習に利用した分子に対する構造の非類似性、ClinToxデータベース (Cell Chem Biol, 2016) 基づく深層ニューラルネットワークモデルが示す毒性の低さの観点からさらに絞り込み、糖尿病薬として前臨床試験が進められていたc−Jun N-terminal kinase inhibitor SU3327に到達し、これをhalicinと命名した。
  • Halicinは、結核菌やカルバペネム耐性腸内細菌科細菌を含む系統樹上で広汎な病源菌をin vitroで殺菌した。
  • Halicinは、感染モデルマウスで、クロストリディオイデス・ディフィシル、「スーパー耐性菌」とも呼ばれる多剤耐性菌Acinetobacter baumanniiを殺菌・除去した。
  • 大腸菌がニューキノロン系シプロフロキサシンに対しては1~3日の暴露で耐性を獲得したのに対して、halicinに対しては30日暴露しても耐性を獲得しなかった。
  • Halicinの構造は最も近縁であるニトロイミダゾール系の抗原虫薬メトロニダゾールに対しても分子類似性が低く (Tanimoto係数~0.21)、なによりも、細胞膜のプロトン勾配を消失させることで抗菌性を発揮する独特の作用機序を帯びている。
  • したがって、耐性をもたらす多重変異を獲得することが、著しく困難であると想定できるが、一方で、強固なバイオフィルムを形成することが知られている緑膿菌に対しては有効でなかった。
ZINC15 (J. Chem Inf Model, 2015; Webサイト)由来107,349,233分子のスクリーン
  • モデルに基づく抗菌性のスコアを4日間で算出し、スコアが高く、既存の抗生物質に対するTanimoto係数が 0.4未満 (構造がより独特な)の分子23種類を選別し、大腸菌、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ肺炎桿菌、緑膿菌、及び、Acinetobacter baumanniiの増殖阻害能を測定した。その結果、少なくとも1種類の病源菌にに対して効果的な8種類の分子と、その中で、2種類が5種類の病源菌全てに対して効果的であることを同定した。
モデリング機能提供サイト:Chemprop - Mashine Learning for Molecular Property Predicsion

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