2021-05-16 関連crisp_bio記事へのリンク追加:2021-05-12 新型コロナウイルス: N501Y変異がもらす特性の構造基盤 - スパイク+ ACE2 (+中和抗体2種類)複合体構造.https://crisp-bio.blog.jp/archives/26346678.html[20210219更新] 新型コロナウイルスのスパイク(S)タンパク質D614G変異体の構造・機能解析.https://crisp-bio.blog.jp/archives/23698632.html
2020-05-16 初稿
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1. SARS-CoV-2がヒト細胞表面受容体ACE2を認識する構造基盤
[出典] "Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2"  Shang J, Ye G, Shi K [..] Li F. Nature 2020-03-30
[構造情報] PDB 6VW1 Structure of SARS-CoV-2 chimeric receptor-binding domain complexed with its receptor human ACE2

 University of Minnesotaの北京大学出身 (BS)Li Fang の研究室と相原秀樹研究室の研究グループが、SARS-CoV-2のスパイク (S)タンパク質のヒトACE2受容体結合ドメイン (後述するキメラRBD)と、ACE2との複合体構造をX線結晶構造解析により2.68 Å分解能で決定し、SARS-CoV-1 Sタンパク質のRBD構造と比較しながら、標題の構造基盤を分析した。
  • これまでに、一連のSARS-CoV-1 RDBがコア部分と受容体結合モチーフ (RBM)からなり、ACE2にRBMを介して結合することが明らかにされていた。また、ACE2上に、SARS-CoV-1のSタンパク質結合に必須なホットスポットが2ヶ所、同定されていた。
  • SARS-CoV-1 RBDのコア構造を足場にSARS-CoV-2のRBMを融合したキメラRBDを作出することで、X線線結晶構造解析に必要なSARS-CoV-2 RBDとACE2複合体の結晶を得た。
  • キメラRDB-ACE2複合体、特に、RBM領域はSARS-CoV-2野生型RBD-ACE2複合体の構造に酷似していた。
  • キメラRDB-ACE2複合体の全体構造はまたSARS-CoV-1 RBD-ACE2複合体に類似し、ACE2に対する面はやや凹面でその一部が膨らんでいることも共通していたが、膨らんだ部分 (ridge)がSARS-CoV-1のそれよりもコンパクトであった [原論文Fig. 1参照]。
  • また、ridgeのループがACE2の疎水性ポケットにより入り込む特徴を示すなど、SARS-CoV-2 RBDに特有な一連の残基 が、ACE2の2ヵ所の結合スポットとの結合を安定化に貢献していた。
  • こうして、SARS-CoV-2のACE2結合親和性がSARS-CoV-1のそれを上回る構造基盤が明らかになった。
  • 研究グループはまた、SARS-CoV-2とコウモリ・コロナウイルスRaTG13、および、広東省由来センザンコウ由来コロナウイルスを構造の観点から比較し、コウモリからヒトへの感染と、コウモリからセンザンコウを介したヒトへの感染の可能性について考察を加えた (なお、広西チワン族自治区由来センザンコウのコロナウイルスはヒトACE2を認識しないとした)。
2. ACE2受容体とSARS-CoV-2 RBDの複合体構造
[出典] "Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor"  Lan J, Ge J, Yu J, Sisi Shan S [..] Zhang L, Wang X. Nature 2020-03-30.
[構造情報] PDB ID 6M0J Crystal structure of SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound with ACE2 (2.45 Å)

 清華大学と中国科学院上海高等研究院の研究グループは、SARS-CoV-2 Sタンパク質の野生型RBDとACE2との複合体構造をX線結晶構造解析により分解能2.45 Åで決定した [原論文Fig. 1参照]。
  • 研究グループはSARS-CoV-2 RBDを構成する残基の中でACE2結合に必須な残基を同定し、そのほとんどが、SARS-CoV-1 RBDとの間で保存されているか同様の特性の側鎖を帯びており、SARS-CoV-2 RBDはACE2へのより強い結合親和性へと収斂進化したとした。
  • さらに、SARS-CoV-1のRBDを標的とする2種類の中和抗体が認識するエピトープをSARS-CoV-2のRBDにマッピングし、交差反応の可能性を探った [原論文Fig. 4参照] 。
[crisp_bio記事: SARS-CoV-2 Sタンパク質とACE2の結合に関する構造解析関係]
  1. 新型コロナウイルス: SARS-CoV中和抗体との結合から見えてきたSARS-CoV-2エピトープは標的足り得るか; "A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV" Yuan M, Wu NC [..] Mok CKP, Wilson IA. Science 2020-04-03: PDB ID 6W41
  2. 新型コロナウイルスのスパイク(S)タンパク質のC末端ドメインとhACE2の複合体の2.5-Å分解能構造; "Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2" Wang Q [..] Yan J, Qi J. Cell 2020-04-09:PDB ID 6LZG
  3. 新型コロナウイルスのスパイク糖タンパク質 (S)とヒト細胞受容体ACE2との複合体クライオ電顕構造; "Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2" Yan R, Zhang Y, Guo Y, Zhou Q. Science 2020-03-04:PDB ID - 6M18, 6M1D, 6M17
  4. 新型コロナウイルスのスパイク糖タンパク質 (S)の構造、機能および抗原性; "Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein" Walls AC, Park YJ [..] Veesler D. Cell 2020-03-09:PDB ID - 6VXX6VYB
  5. 新型コロナウイルス:スパイクのサブユニットS2の構造と、細胞融合・感染を阻害する脂質化ペプチドの合成; Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion. Xia S, Liu M, Wang C, Xu W [..] Zhu Y, Jiang S, Lu L. Cell Res 2020-03-30:PDB ID 6LXT