[出典] "Discovering and validating cancer genetic dependencies: approaches and pitfalls" Lin A, Sheltzer JM. Nat Rev Genet 2020-06-19.
Stanford UのAnn LinとCSHLのJason M. Sheltzerは今回、癌細胞に特異的な必須遺伝子 (以下、癌細胞必須遺伝子)は癌治療の恰好な標的であるが、その論理で臨床試験の標的に選択された遺伝子が癌細胞のフィットネスには貢献しないとする報告 (誤同定)が続いていることから [Table 2参照]、癌必須遺伝子の発見と検証に広く利用されている手法とプラットフォームをレビューした。
- はじめに、癌細胞のDNA、RNA，およびタンパク質に摂動 (perturbation)を与える一連の手法 [*]の長所と短所を、実例を引きながら、論評した[Table 1参照]。
[*] CRISPR-Cas9; CRISPRi, RNAi, CRISPR-13d; PROTEC, 低分子 - RNAi, CRISPRあるいは低分子による摂動は、いずれも、必須性の判定に偽陽性そしてまたは偽陰性をもたらすリスクがあることから、互いに直交する手法を組み合わせることを推奨した。
- 次に、癌細胞の必須遺伝子の同定に利用されるモデルシステム (プラットフォーム)として、ヒト癌細胞株、患者由来組織の異種移植モデル (patient-derived xenografts, PDXs)、ならびに患者癌細胞から誘導したオルガノイド (patient-derived organoids, PDOs)について、実例を引きながら、スケーラビリティー、遺伝子操作の可用性、ヒトin vioの再現性、およびコストの観点から論評し [Fig. 2参照]、プラットフォームにもそれぞれに長所と短所があることを指摘した。
- 摂動を与える手法やプラットフォームを組み合わせることを推奨するとともに、ウエット実験計画立案にDepMapやChemical Probes Portalといったデータベースを活用することも推奨した。
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