[20250929更新] 鎌形赤血球症とβ-サラセミアのCRISPR療法進捗 : crisp

2025-09-29 Nature Review GeneticsのJournal Club記事で取り上げられた: "A clinical milestone for CRISPR in sickle-cell disease" Mboowa G. Nat Rev Genet 2025-09-26. https://doi.org/10.1038/s41576-025-00898-z [所属] Broad Institute of MIT and Harvard,
2021-01-22 NEJM [EDITORIAL] "Treatment by CRISPR-Cas9 Gene Editing - A Proof of Principle" Malech HL. N Engl J Med 2021-01-21; 384:286-287. https://doi.org/10.1056/NEJMe2034624 (CRISPR-Cas9療法が仮説から現実になってきたとるする論説); 論文のNEJM 冊子体同号に掲載 N Engl J Med 2021; 384:252-260. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031054

2020-12-12 NEJM 論文とASHでの発表を引用したScience誌のIN DEPTH記事へのリンク*と,shRNAをベースにしたSCD治験へのリンク (文末)を追加:

[*] "Tweaking genes with CRISPR or viruses fixed blood disorders". (CRISPR and another genetic strategy fix cell defects in two common blood disorders) Kaiser J. Science. 2020-12-11. https://doi.org/10.1126/science.370.6522.1254

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2020-12-06 初稿

1. New England Journal of Medicine 誌論文発表

[出典] "CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia" Frangoul H et al. NEJM. 2020-12-05. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031054

　健常者由来のCD34陽性造血幹細胞・前駆細胞に, γ-グロビンの発現を抑制するBCL11A遺伝子の赤血球特異的エンハンサーを標的とするCRISPR-Cas9システムをエレクトロポレーションすることで、オフターゲット編集を誘導することなくアレルのほぼ80%に変異を誘導した。

　続いて、輸血依存性β-サラセミア (Transfusion-dependent β-thalassemia: TDT)患者一例とSCD患者一例それぞれに、BCL11Aエンハンサー標的CRISPR-Cas9システムをエレクトロポレーションした自家CD34陽性細胞を移植し、その後一年以上経過したところでCTX001の効果を見た。

TDTとSCDいずれの例でも骨髄細胞と血液細胞での標的アレルに意図した変異が見られ、胎児型ヘモグロビン (HbF)レベルが向上し、TDT例で輸血が不要になり、SCD例において血管閉塞症が消失したことを確認した。

[参考]

TDTの第1/2相試験 (CLIMB THAL-111): NCT03655678 http://clinicaltrials.gov/show/NCT03655678
SCDの第1/2相試験 (CLIMB SCD-121): NCT03745287 http://clinicaltrials.gov/show/NCT03745287

2. 第62回米国血液学会議での発表 - NEJM論文の改訂版にあたる

[出典] News Release "CRISPR Therapeutics and Vertex Present New Data for Investigational CRISPR/Cas9 Gene-Editing Therapy, CTX001™ at American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, Together With Publication in the New England Journal of Medicine" CRISPR Therapuetics. 2020-12-05. https://crisprtx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-and-vertex-present-new-data-investigational

　CTX001治験からのデータを第62回米国血液学会議にて口頭発表した: "Safety and Efficacy of CTX001 in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia and Sickle Cell Disease: Early Results from the Climb THAL-111 and Climb SCD-121 Studies of Autologous CRISPR-CAS9–Modified CD34+ Hematopoietic Stem and Progenitor Cells" https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139575.html

　CLIMB-111 Trial in TDT. Plenary Scientific Session. 2020-12-06.

13例のうちCTX001投与後３ヶ月以上経過した7例のデータ
トータルヘモグロビンと胎児型ヘモグロビン (HbF)のレベルが迅速に上昇
CTX001投与後3~18ヶ月の間にトータルへモグロビン濃度が9.7から14.1g/dLへと上昇し、HbFの割合が40.9%から97.7%へと上昇し、輸血不要になった。
骨髄細胞において標的としたアレルでの意図した編集結果を5例 (4例 18ヶ月後; 1例 12ヶ月後)で確認した。
CTX001投与に関連すると思われる重篤な有害事象4件 [*]が１名に見られたが、治癒した。[*] 頭痛, 血球貪食性リンパ組織球症, 急性呼吸促迫症候群, および特発性肺炎症候群
12-35歳のTDT45例へと~2年間の追跡を予定している

　CLIMB-121 Trial in Severe SCD

6例のうちCT001投与後３ヶ月以上経過した3例のデータ
トータルヘモグロビンと胎児型ヘモグロビン (HbF)のレベルが迅速に上昇; 3例とも投与後3~15ヶ月で血管閉塞症が消失し、トータルへモグロビン濃度が11.5から13.2g/dLへと上昇し、FbHのレベルが31.3%から48.0%へと上昇した。
骨髄細胞において標的としたアレルでの意図した編集結果を2例 (1例 18ヶ月後; 1例 12ヶ月後)で確認した。
重篤な有害事象は見られなかった。
12-35歳の重篤なSCD45例への投与と~2年間の追跡を予定している

[CTX001治験関連crisp_bio記事]