[出典] "Surface antigen-guided CRISPR screens identify regulators of myeloid leukemia differentiation" Wang E [..] Aifantis I. Cell Stem Cell. 2021-01-14. https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.005; PREVIEW "Targeting differentiation blockade in AML: New hope from cell-surface-based CRISPR screens" Su R, Qing Y, Chen J. Cell Stem Cell. 2021-04-01. https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.006; Graphical Abstract. https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1934590920305890-fx1_lrg.jpg
 未分化の骨髄系前駆細胞の蓄積が急性骨髄性白血病 (AML)の特徴であり,分化の阻害因子・機構はAML治療法の有力な標的である.NYU School of Medicineの研究グループは今回,表面抗原 (CD14/CD11B)をベースとするゲノムワイドCRISPRスクリーンと同グループが開発していたECCITE-seq (expanded CRISPR-compatible cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing) [*]を介して,RNA結合タンパク質の一種であるZFP36L2が,AMLの維持と分化に必須な制御因子であり,ひいてはAMLの新たな治療標的であることを特定した [PREVIEW Fig. 1参照 https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1934590921001120-gr1_lrg.jpg].
  • eCLIP-seqとRNA-seqからZFP36L2が,一連の骨髄系細胞成遺伝子 (ZFP36L1, ZFP36, CEBPB, およびNOTCH1など)のmRNAsの3'末端に作用し,それらのmRNAsの分解を促進し骨髄系細胞の分化を抑制していた.
  • ZFP36L2の発現は,下流のエンハンサーenhZFP36L2によって精密に調節され,enhZFP36L2はHIXA9の活性に強く依存していた.
  • ZFP36L2を標的とする低分子阻害剤はAML治療薬候補として有望である.
[*] 2019-04-26 単一細胞のタンパク質・トランスクリプトーム・クロノタイプ多重解析ならびにCRISPRスクリーンとの融合を実現するECCITE-seq. https://crisp-bio.blog.jp/archives/17299486.html