[出典] "Targeting the Apoa1 locus for liver-directed gene therapy" De Giorgi M [..] Lagor WR. Mol Ther-Meth Clin D. 2021-04-24 [Journal Pre-proof]. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.04.011; Graphical Abstract https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2329050121000772-fx1_lrg.jpg
 Baylor College of MedicineにRice U, Duke UならびにVanderbilt U Medical Centerが加わった研究グループの報告.
  • 体細胞ゲノム編集の臨床応用には,広範な患者に共通に展開可能な手法が必要である.その手法の一つが,外来遺伝子のノックインと,その内在プロモーターを介した発現である.この手法によって,オフターゲット導入を最小限に留めつつ永続的で広範なゲノム編集を期待できる.
  • ApoA1 (アポリポタンパク質A1)は,高密度リポタンパク質 (HDL)の主要な構成要素であり,肝臓で高発現している.
  • 研究グループは,CRISPR/Cas9と外来遺伝子をAAVでデリバリーすることで,ApoA1 遺伝子座の3’末端への外来遺伝子の導入と内在性Apoa1 プロモーターによる発現を実現した.導入の効率は6~16%に達し,毒性は認められなかった.
  • この手法により血液凝固 IX 因子 (FIX)とアポリポタンパク質E (APOE)の発現が持続することを確認した.APOEの発現によって高コレステロール血症モデルマウスの血漿脂質が劇的に低下することも確認した.
  • さらに,ヒト・フマリルアセトアセターゼ (FAH)をコードするFAH ApoA1 遺伝子座にターゲッティングすることで,モデルマウスにおいて,重度の肝臓代謝疾患である遺伝性高チロシン血症Ⅰ型が改善・治療されることを見出した.