CRISP_SCIENCE@ScienceCrisp
Cryo-EM struct. of tau filaments from Alzheimer’s disease
2017/07/06 13:09:31
Nature 0705 https://t.co/h1nf6NlMql
Filament=2 profilaments=stack of C-shaped tau
- アルツハイマー病を始めとする神経変性症に関与するタウ蛋白質の神経原線維変化（neurofibrillary tangle）には、撚ったロープのようなPaired Helical Filaments (PHFs)と、くびれが小さいStraight
Filaments (SFs)の存在が知られている。今回、アルツハイマー患者の大脳皮質由来のタウ繊維(*)のクライオ電顕らせん対称再構成法により、それぞれの構造が初めて3.4と3.5Åの高分解能で明らかにされた。 (注*) 10年間のアルツハイマー病歴が確認されていた74歳女性の大脳皮質のサルコシル不溶性組織から精製されたタウ繊維
- タウを始めとする神経変性関連蛋白質の研究で知られているMRCのMichel Goedertと、同じくMRC所属でクライオ電顕による近原子分解能の構造解析の実現に貢献したソフトウエアRELIONを開発したSjors H. W. Scheresの研究チームの成果である。
- PHFとSFはいずれも、アルファベットのC（大文字のJにも見える）が多層に重なった柱状のプロトフィラメント２本で構成されている。また、この構造のコアを形作っているアミノ酸配列（V306〜F378）も共通であった。
- プロトフィラメントのCは、タウ蛋白質でよく知られているR3-R4の２つのリピートとC末端側の10アミノ酸の領域に対応し、V306-β1-β2-β3-β4-β5-β6ーβ7ーβ8-F378と二次構造が連なり、β1からβ5までが外側のCを形作り、β5とβ6の間で内側に180度折り曲がり、β6からβ8が、外側のCに密着した内側のCを形作っている（立体ジッパー（steric zipper）を形成）。
- PHFとSFの構造上の違いは、２つのプロトフィラメントの組合せ方の違いによる。
- PHFは２本のプロトフィラメントのR3ドメイン内332PGGGQ336モチーフが互いに水素結合した対称性の高い構造
- SFは、一方のプロトフィラメントR３ドメイン内の321KCGS324モチーフにもう一方のR3ドメイン内313VDLSK317モチーフが沿う構造であるが、水素結合、塩橋あるいは疎水性相互作用のいずれも介在せず（タウのN末端領域が回り込んで構造を維持するモデルを想定）
- クライオ電顕法は、タウを標的とするより精密な薬剤設計の基盤となる情報を提供するとともに、神経変性に関与する蛋白質全般に有用であることが示された。
- 構造データ：EMDB-3741/3742/3743/3744；PDB-5O3L/5O3O/5O3T（2017/07/13時点 未公開）
コメント