[注] DMG (diffuse midline glioma)
[出典] "STAT3 is a biologically relevant therapeutic target in H3K27M-mutant diffuse midline glioma" Zhang L [..] Daniels DJ. Neuro Oncol 2022-04-09. https://doi.org/10.1093/neuonc/noac093
H3K27M変異型DMGは，通常．小児に発症する致死性の脳腫瘍であり，現状では有効な治療法がない．Mayo Clinicを主とする18名の研究グループ患者由来のH3K27M変異DMG細胞株を用いて，FDA承認済みまたは臨床試験中の薬剤のライブラリーをスクリーニングし，細胞生存率でその効果を評価した．その上で，生検や剖検の患者検体，患者由来の細胞株，遺伝子ノックダウンや低分子阻害剤による阻害，患者由来の異種移植片を用いて，臨床的関連性と機序の重要性を検証した．
- H3K27M変異DMG細胞に対してSTAT3阻害剤はin vitro で強力な細胞毒性活性を示した. H3K27M変異細胞株や臨床検体では，活性化STAT3の一形態であるphospho-tyrosine-705 STAT3（pSTAT3）が選択的に上方制御されていることが明らかになった．
- CRISPR/Cas9 KO, shRNA, および低分子阻害によるSTAT3阻害は，in vitroでの細胞生存率を低下させ，H3K27M変異DMGで失われているポリコーム抑制マークH3K27me3の発現を部分的に回復させた．
- H3K27M KO DMG細胞株では，推定STAT3制御遺伝子が豊富に存在し，K27M変異細胞でSTAT3シグナルが相対的に増加していることが示された．
- マウスにおいて患者由来の頭蓋内異種移植片腫瘍の成長が，小児脳腫瘍に対して現在臨床使用されているSTAT3経路阻害剤であるWP1066で処理すると，患者由来の頭蓋内異種移植片腫瘍の増殖が停滞し，マウスの全生存期間が延長した．
- H3K27M変異DMG患者由来の血漿エクソソームにおいてpSTAT3(Y705)が検出された．
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