[出典] "Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors" Herpers B [..] Battle E, Throsby M. Nat Cancer 2022-04-25. https://doi.org/10.1038/s43018-022-00359-0 [著者所属] OcellO BV (Leiden), Crown Bioscience Netherlands BV (Urecht), Barcelona Institute of Science and Technology, CIBERONC (Madrid), Hubrecht Organoid Technology (Utrecht), Wellcome Sanger Institute, Harvard Medical School, Princess Maxima Center for Pediatric Oncology (Utrecht), Hubrecht Institute (Utrecht), Vall d'Hebron Institute of Oncology (Barcelona), Catalan Institute of Oncology (Barcelona), Xenopat SL (Barcelona), Merus NV (Utrecht)
 患者由来オルガノイドは,腫瘍の構造を再現し,また,がん幹細胞 (Cancer Stem Cell: CSC)を含んでおり,個別化医療の研究と応用に有用なプラットフォームである.
 著者らは今回,大腸がん患者由来のオルガノイド,肝臓への大腸がん転移由来のオルガノイド,および,がんではない正常組織由来のオルガノイドからなる大規模なバイオバンクを構築し,WNTおよび受容体チロシンキナーゼRTKを標的とする500種類以上の2重特異性抗体 (bispecific antibodies: bAbs)のハイコンテント・スクリーニングを実施した.
 この患者由来オルガノイド (patient-derived organoid: PDO)は, CSCの自己複製および増殖特性への依存性を含む、CRCの細胞不均一性および組織を再現していた.
 PDOと健常なオルガノイドのスクリーニング結果を比較することで,野生型および発癌性のKRAS変異型大腸がんに対して,in vitro およびin vivo で強力な増殖抑制活性を有するLGR5 x EGFR bAbであるMCLA-158を同定するに至った.
 また,MCLA-158が,ロイシンリッチリピートを持つGPCR5陽性 (LGR5+) CSCにおいて,上皮成長因子受容体の分解を特異的に誘発するbAbであり,健常なLGR5+大腸幹細胞に対しては最小限の毒性しか示さないことも確認した.

[注] Merus社は,2021年10月に,進行した頭頸部扁平上皮がんに対するMCLA-158単剤療法の第1相用量拡大臨床試験の中間報告を発表していた.HNSCC患者7名中3名が部分奏効を達成し,1名がデータカットオフ日である2021年8月以降に完全奏効を達成し,腫瘍の縮小は7名すべてにおいて確認された.MCLA-158は,Petosemtamab (“Peto”)と命名されている.
[出典] NEWS "MCLA-158, the first clinical candidate screened in organoids targeting cancer stem cells of solid tumours" Institute for Research in Biomedicine. 2022-04-25. https://www.irbbarcelona.org/en/news/scientific/mcla-158-first-clinical-candidate-screened-organoids-targeting-cancer-stem-cells