[注] キノーム・ワイドのCRISPRiスクリーニング: 736種類のキナーゼを標的とする3,052 sgRNAsのライブラリーを使用
[出典] "CRISPR/Cas9 screen in human iPSC-derived cortical neurons identifies NEK6 as a novel disease modifier of C9orf72 poly(PR) toxicity" Guo W et al. Alzheimers Dement 2022-08-22. https://doi.org/10.1002/alz.12760 [著者所属] KU Leuven, Belgium and Leuven Brain Institute, University Hospitals Leuven, Rega Institute for Medical Research, VIB-UGent Center for Medical Biotechnology, Ghent University, VIB Proteomics Core, Cedars-Sinai Medical Center, Leuven Brain Institute, Houston Methodist Research Institute, Weill Medical College, Stanford University School of Medicine, University College London, University of Edinburgh
前頭側頭型認知症（FTD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の最も高頻度な遺伝的変異は、第9染色体に位置するオープンリーディングフレーム72（C9orf72 ）に見られる6 塩基の反復配列の異常伸長である。この反復配列から反復配列はジペプチド反復タンパク質を生成し、その中でもPRポロペプチド（poly(PR)）は最も毒性の高いタンパク質である。
著者らは今回、標題スクリーニングを介して、NIMA関連キナーゼ"NEK6"のノックダウンにより、poly(PR)の神経細胞毒性が抑制されることを特定した。また、C9orf72 患者においてNEK6が異常発現し、NEK6の発現抑制とNEK6活性阻害により、C9orf72 患者iPS細胞からの皮質ニューロンの軸索輸送障害が、少なくとも部分的にはDNA損傷の回復とp53活性の低減を介して、改善されることを見出した。
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