[注] PDX:patient derived xenografts / 患者腫瘍組織異種移植モデル
[出典] "In vivo PDX CRISPR/Cas9 screens reveal mutual therapeutic targets to overcome heterogeneous acquired chemo-resistanceWirth AK [..] Jeremias I. Leukemia 2022-11-04. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01726-7 [著者所属] German Research Center for Environmental Health (HMGU), Ludwig Maximilian U (LMU), Medical U Graz, German Cancer Research Center, Hopp Children’s Cancer Center, University Hospital LMU, German Cancer Consortium, MPI of Biochemistry.
 ドイツにオーストリアが加わった研究チームは、はじめに、シクロホスファミドとビンクリスチンの併用療法でPDXマウスを長期治療することにより、PDX化学療法に対する抵抗性を後天的に獲得した前臨床モデルを確立した [グラフィカルアブストラクト  引用右図参照]。
 化学療法に対する抵抗性は、試験したPDXモデルの複製マウス間で極めて類似した速度論で進化し、治療下で増殖する細胞では安定した特徴を示したが、持続されていた前駆細胞にはそうした特徴が見られなかった。
 後天的な化学療法抵抗性は、ゲノムの不均一性と関連し、複製腫瘍間の共通の染色体領域における個々の変異と体細胞コピー数変化 (CNA)が、並行かつ独立して進化しており、こうした多様な変化を克服する戦略が必要である。
 著者らは今回、PDXマウス生体内CRISPR/Cas9スクリーンの結果から、BCL2COPS2、または、BRIP1を標的とする療法を多剤化学療法に加えることで、克服可能なことを示した。
 今回開発した
モデルは、化学療法抵抗性を獲得した患者の臨床経過の中で進化するメカニズムを再現し、化学療法抵抗性の機構解明ひいては新たな併用療法の開発に有用と考えられる。