[出典] "CRISPR prime editing for unconstrained correction of oncogenic KRAS variants" Tang G, Kweon J, Kim Y. bioRxiv 2022-12-22 [プレプリント] https://doi.org/10.1101/2022.12.21.521522 [著者所属] U Ulsan College of Medicine
KRAS は最もよく変異するRASファミリー遺伝子であり、いくつかの種類のがんを発生させ、長年にわたり、undruggableとされてきたがん原遺伝子である。近年、KRAS 変異に対するSotorasib（ソトラシブ）などの分子標的薬が承認され始めたが、韓国の研究チームは今回、PEによりKRAS におけるG12およびG13のすべてのタイプの発がん性KRAS 変異を修正できるユニバーサルpegRNAを開発した [PE2-SpG, PE3b-SpG, PEmax-SpG-P2A-hmLH1 (PE5max-SpG); pegRNA [*1]；epegRNA [*2]を使用]。
このユニバーサルpegRNAを組み込んだPEを用いて、HEK293T/17細胞において、既知のKRAS変異の~94%を占める12種類のKRAS変異（アミノ酸G12とG13におけるミスセンス変異）を最大54.7%の修正効率で修正することに成功した[Figure 2引用左下図参照] 。
また、膵臓がん細胞（ASPC-1とCFPAC-1）における内在性KRASに対しても、G12VおよびG12DのKRAS変異を、オフターゲット変異を帯びていない野生型KRAS配列に最大18.7%の修正効率で修正することに成功した [FIgure 3引用右上図参照]。
これらの結果から、ユニバーサルpegRNAによるPEは、KRAS 発がん性変異に対する「1対多」の治療戦略として可能性があると考えられる。
[*] 引用crisp_bio記事と論文
- 2021-03-02 PEの標的可能領域をNGG以外のPAMを認識するSpCas9変異体により拡大. https://crisp-bio.blog.jp/archives/25718870.html；"Engineered Prime Editors with PAM flexibility" Kweon J [..] Kim Y. Mol Ther 2021-02-23. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.02.022
- 2021-10-15 PEの編集効率を，pegRNAを改変することで改善. https://crisp-bio.blog.jp/archives/27671344.html；"Engineered pegRNAs improve prime editing efficiency" Nelson JW, Randolph PB [..] Liu DR. Nat Biotechnol. 2021-10-04. https://doi.org/10.1038/s41587-021-01039-7
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