[出典] "The conserved yeast protein Knr4 involved in cell wall integrity is a multi-domain intrinsically disordered protein" Lampe GD [..] Sternberg SH. bioRxiv 2023-03-18 [preprint] https://doi.org/10.1101/2023.03.17.533036 [著者所属] U de Toulouse.
Knr4/Smi1は真菌界に特異的なタンパク質であり、モデル酵母であるSaccharomyces cerevisiaeやヒト病原体のCandida albicansで欠失させると、特定の抗真菌剤に対する感受性が高まることが知られている。Knr4はS. cerevisiae では、保存されている細胞壁の完全性経路やカルシニューリン経路など、いくつかのシグナル伝達経路の交差点に位置し、Knr4は、これらの経路のいくつかのタンパク質と遺伝的、物理的に相互作用している。また、Knr4の塩基配列から、大きな天然変性領域 ( intrinsically disordered region: IDR)が存在することが示唆されている。
著者らは今回、小角X線散乱（SAXS）と結晶学的解析を組み合わせることで、Knr4の包括的な構造解析を行い、Knr4が、構造をとっている中央の球状ドメインを挟む2つの大きな天然変性領域から構成されていることが明らかにした。構造化ドメインは、それ自体、無秩序なループによって中断されている。
CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、異なるドメインを欠失させたKNR4 遺伝子を発現する株を作製した。N末端ドメインとループは、細胞壁結合性ストレス因子に対する最適な抵抗性に必須であった。一方、C末端の天然変性ドメインは、Knr4のこの機能のネガティブレギュレーターとして機能していた。
今回明らかになった分子認識機能の同定、二次構造の存在、および機能的重要性から、これらのドメインは、いずれの経路においてもパートナーとの相互作用の可能性があると考えられる。これらの相互作用領域を標的とすることで、現在臨床で使用されている抗真菌薬に対する病原体の感受性を高めることができる阻害分子の発見が期待できる。
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