- STING/IFN-κ活性化とAPOBEC3G誘導によりCRISPR DNA (プラスミド)を感知・排除する
[出典] "Keratinocytes sense and eliminate CRISPR DNA through STING/IFN-κ activation and APOBEC3G induction" Sarkar MK [..] Gudjonsson JE. J Clin Invest 2023-03-16. https://doi.org/10.1172/JCI159393 [著者所属] U Michigan, Northwestern U, Fourth Military Medical U (China), Peking Union Medical College.
米中の研究チームが、CRISPR-Cas9遺伝子編集システムをプラスミドで導入すると、ケラチノサイトのSTING依存的な抗ウイルス反応が活性化され、IFN-κの誘導による内因性インターフェロン（IFN）反応の亢進、シチジンデアミナーゼAPOBEC3Gの誘導により、プラスミドの安定性が低下することを発見した [グラフィカルアブストラクト 参照]。
特に、CRISPR-Cas9による遺伝子ノックアウトを施したケラチノサイトは標的遺伝子の如何によらず、DNAメチル化酵素DNMT3BによるIFNKプロモーター領域の過剰メチル化により、IFN-κおよびIFN刺激遺伝子（ISG）発現を恒常的に抑制していた。CRISPRトランスフェクションの前にJAK阻害剤を処置すると、トランスフェクション効率が向上し、IFNKプロモーターのハイパーメチル化が防止され、正常なIFN-κ活性とISG応答が回復した。
本研究は、CRISPRを介した遺伝子補正がケラチノサイトの抗ウイルス応答を変化させることを示し、CRISPR技術を用いた将来の遺伝性皮膚疾患の遺伝子治療への示唆を与えるとともに、CRISPR-Cas9治療アプローチにおける不注意な選択効果を促進・減衰させるツールとしての薬学的JAK阻害を示唆した。
[ケラチノサイト関連レビュー]
- 2021-12-08 [レビュー] CRISPR-Cas9をベースとするケラチノサイトのゲノム工学：技術から応用まで. https://crisp-bio.blog.jp/archives/28082583.html；REVIEW "CRISPR-Cas9 based genomic engineering in keratinocytes: from technology to application" Smith JPH [..] van den Bogaard EJ. JID Innovations. 2021-12-01. https://doi.org/10.1016/j.xjidi.2021.100082
コメント