[出典] "Editing the core region in HPFH deletions alters fetal and adult globin expression for treatment of β-hemoglobinopathies" Venkatesan V [..] Thangavel S. Mol Ther Nucleic Acids. 2023-04-26. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.024 [著者所属] Centre for Stem Cell Research (India), Christian Medical College (India), Tata Institute of Fundamental Research, U Freiburg, RIKEN.
胎児型ヘモグロビン (HbF) はα鎖とγ鎖の2種類のサブユニットがそれぞれ2個からなる4量体構造 (α2γ2) であり、ヒトの成長とともに、成人型ヘモグロビンに切り替わっていく。このHbFを再活性化することが、β鎖に異常がある鎌状赤血球症 (SCD) やβサラセミアの治療戦略として、採られている。しかし、HbFの再活性化戦略には、異常な成人型ヘモグロビン (HbA) の生産をそのままにしておく限り、HbF四量体の生産、ひいては、HbF再活性化の治療効果が、制限されてしまう課題が伴っている。
インドとドイツの研究チームは今回、遺伝性高胎児Hb症 (hereditary persistence of fetal Hb; HPFH) において、β-グロビンの第1エクソン (β-globin exon-1; βE1) に対する推定抑制領域 (putative repressor region; PRR) にわたる長さ11 kbの配列を削除することで、HbAの生産を排除し、BCL11Aを標的とする編集その他の手法よりも、HbFの生産を治療効果が出るに十分なまで促進させることに成功した [グラフィカルアブストラクト参照]。
PRR-βE1編集を加えたヒト造血幹細胞・前駆細胞 (HSPCs) はゲノムの完全性を維持し、移植した免疫不全マウス生体内で長期間HbF陽性細胞を生産し続け、SCDとβ-サラセミアの表現型を正常化した。
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