[注] hot cancer (免疫原性を有し、免疫細胞が浸潤し、免疫が活性化している癌); cold cancer (免疫原性が無く、免疫細胞の浸潤が見られず、癌免疫療法に感受性を示さない癌)
[出典] "Stromal depletion by TALEN-edited universal hypoimmunogenic FAP-CAR T cells enables infiltration and anti-tumor cytotoxicity of tumor antigen-targeted CAR-T immunotherapy" Das S, Valton J, Duchateau P, Poirot L. Front Immunol. 2023-05-12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1172681 [著者所属] Cellectis Inc.https://www.cellectis.com
がん関連線維芽細胞 (Cancer-associated fibroblasts; CAFs) は腫瘍細胞の浸潤に応じて腫瘍微小環境 ( tumor microenvironment; TME) で増生し'cold' TMEを誘導する。そこで、固形腫瘍の間質内のCAFを欠失させることで、CAR-T細胞に対する耐性 (免疫回避性)を感受性へと転換する戦略が考えられる。他家細胞由来のoff-the-shelf CAR-T細胞療法を研究開発しているCellectis社の研究チームが今回、CAFのマーカーであるFibroblast activation protein α (FAPα) を標的とするTALENをベースとする遺伝子編集プラットフォームを開発することで、非アロ反応性で免疫回避性のCAR-T細胞を作出し、UCAR-T細胞として報告した。
- FAP UCAR-T細胞は、トリプルネガティブ乳癌患者由来のCAFsと腫瘍細胞からなるトリプルネガティブ乳癌を同所移植したマウスモデルにおいて、CAFを枯渇させ、線維増生を低減し、腫瘍へと浸潤した。
- FAP UCAR-T細胞による前処理は、腫瘍細胞のメソテリン (mesothelin; Meso) を標的とするUCAR-T細胞 (Meso UCAR-T細胞) と抗腫瘍細胞障害に対する回避性を感受性へと転換した。
- FAP UCAR-T細胞、Meso UCAR-T細胞、および抗-PD1免疫チェックポイント阻害剤の併用療法によって、腫瘍負荷量が顕著に低減し、生存期間が延びた。
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