[出典] "Fast and accurate protein structure search with Foldseek" van Kempen M, Kim SS, Tumescheit C, Mirdita M, Lee J, Gilchrist CLM, Söding J, Steinegger M. Nat Biotechnol 2023-05-08. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01773-0 
[著者所属] Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences, Seoul National University, Campus Institute Data Science (CIDAS), Seoul National University.
[著者所属] Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences, Seoul National University, Campus Institute Data Science (CIDAS), Seoul National University. AlphaFoldとRoseTTA fold [*1]やEMSFold [*2]によって、in silico にて一次配列から予測したタンパク質３次元予測構造が、in vitro 実験に近い分解能を示すようになった。その結果、膨大なin silico 予測構造が収められた一連のデータベース [*3]が公開されており、今や、その迅速かつ高精度な検索が課題になっている。
ドイツと韓国の研究チームが開発したFoldseekは、タンパク質の３次元構造を一次元へと圧縮する構造アルファベット (Structural Alphabet : SA [Nucleic Acids Res 2004])を利用して、データベースに登録されているタンパク質と、１次元配列のアライメントを介して照合することで、検索の高速化と高感度化を両立させたツールである。
Foldseekでは、タンパク質の主鎖ではなく、タンパク質内のアミノ酸間の３次元相互作用 (以下、3Di) を記述するタイプの構造アルファベット (3Di SA) を開発した。3Di SAの20種類の状態は、各残基iについて、その空間的に最も近い残基jとの幾何学的コンフォメーションを記述している。
3Di SAは主鎖 SAに対してう3つの利点を備えている：
(1) 連続する文字間の依存性が弱い、(2) 状態の頻度がより均等に分布することから、情報密度が高くなり、偽陽性を低減する、(3) 主鎖SAとは逆に、情報密度が、保存されたタンパク質コアで最も高くなり、保存されていないコイル/ループ領域で最も低くなる [右図はFig. 1から引用したFoldseekのワークフロー]。
3Di SAは主鎖 SAに対してう3つの利点を備えている：
(1) 連続する文字間の依存性が弱い、(2) 状態の頻度がより均等に分布することから、情報密度が高くなり、偽陽性を低減する、(3) 主鎖SAとは逆に、情報密度が、保存されたタンパク質コアで最も高くなり、保存されていないコイル/ループ領域で最も低くなる [右図はFig. 1から引用したFoldseekのワークフロー]。 FoldseekをDali [Methods Mol Biol 2020] 、TM-align [Nucleic Acids Res 2005] 、およびCE [Protein Eng 1998]と比較すると、計算時間は4〜5桁短縮され、感度は、それぞれ86%、88%、133%を達成した。
[参考]
- 構造のアライメントをベースにする検索は、一次配列のアライメントをベースにする検索よりも、高感度であるが、時間を要する。
- 例えば、1億件のタンパク質構造を構造アライメントに基づくTM-alignで検索すると、CPU 1コアで1ヶ月を要する。また、all-to-allの比較には1,000コアのクラスターを利用して、1万年を要するが、一次配列の相同性検索をベースにするMMseqs2ならば１週間程度で完了する。
[引用資料およびデータベース]
- 2022-12-01 更新：タンパク質フォールディング問題を解く: 易い、早い、上手い.
- 2023-04-27 タンパク質構造予測：Google/DeepMindのAlphaFoldに対してMetaからESMFold.
- AlphaFold Protein Structure Database - Developed by DeepMind and EMBL-EBI. [左下図にWebページの画面キャプチャ]；ESM Metagenomic Atlas - An open atlas of 772 million predicted metagenomic protein structures. [左下図にWebページの画面キャプチャ]
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