[出典] "CRISPR/Cas9-Based Screening of FDA-Approved Drugs for NRF2 Activation: A Novel Approach to Discover Therapeutics for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease" Li J [..] Perez-Leal O. Antioxidant. 2023-06-29.  https://doi.org/10.3390/antiox12071363 [著者所属] Temple U.

　肥満の増加に伴い、非アルコール性脂肪性肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) に現在、世界人口の20〜25％が罹患している。NAFLDは酸化ストレスに関連した進行性の病態であり、NAFLD患者の10％が肝硬変、3％が肝癌になる可能性がある。現在、治療法の選択肢は限られており、新規治療法が求められている。

　本研究では、NAFLDを治療する革新的なアプローチとして、酸化ストレス応答性転写因子NRF2を活性化することを検討した。CRISPR/Cas9 HDRを介してNRF2の標的であるヘムオキシゲナーゼ-1 (HMOX1)をNanolucで標識したヒトHEK293T細胞株を用いて、NRF2の活性化をモニターすることに成功した。

　1200種類のFDA承認薬をスクリーニングした結果、NRF2活性と抗酸化反応を増強する6種類の化合物（ジスルフィラム、チオストレプトン、オーラノフィン、チメロサール、ハロファントリン、ボリノスタット）を発見した。これらの化合物は、肝細胞腫HUH-7細胞を用いたin vitro 実験において、過酸化水素によって誘導される酸化ストレスおよび脂質滴蓄積に対する保護効果を示した。

　本研究は、潜在的なNRF2活性化因子の同定における、Nanolucルシフェラーゼを用いたCRISPR/Cas9タグの有用性を示し、また、NAFLD治療薬への道を開いた。

[NRF2関連レビュー]

• Review “The Dual Role of Nrf2 in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Regulation of Antioxidant Defenses and Hepatic Lipid Metabolism” Chambel SS, Santos-Gonçalves A, Duarte TL. Biomed Res Int. 2015-05-18. https://doi.org/10.1155/2015/597134