[出典] "A comprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells and framework for target prioritization" Pacini C [..] Iorio F, Garnett MJ. Cancer Cell. 2024-01-11. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.016 [著者所属] Wellcome Sanger Institute, Open Targets, Universidade de Lisboa, INESC-ID, Genomic Sciences (GSK), EMBL/EBI, Sanofi Research and Development, Human Technopole

　癌細胞株における遺伝学的スクリーニングから、遺伝子機能と創薬に有用な情報が得られる。癌細胞の遺伝的脆弱性の機能的マッピングを充実させるためには、マルチオミクスデータを用いたより包括的なスクリーニングデータセットが必要である。英国、ポルトガル、イタリアおよび米国の研究チームは今回、Sanger Project Score DepMap2およびBroad DepMap (21Q2リリース)から [＊]、27種類の癌種由来の癌細胞株における17,647遺伝子を標的として、品質管理された930のゲノムワイドCRISPR-Cas9スクリーニングを統合することで、癌依存性 (cancer dependencies) の第2世代マップを構築し、CRISPR-Cas9スクリーニングから得られた分子マーカーと癌依存性の関係を解析した。

　その結果、ドライバー遺伝子以外にも依存性に関連する遺伝子発現マーカーを同定し、合成致死効果よりもむしろ機能獲得によって駆動される多くの遺伝子依存性関係 (gene addicition relationshipu) 関係を発見した。臨床情報に基づいた依存性マーカーとの関連と、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワークとを組み合わせることで、27種類の癌種について370種類の抗がん剤の優先ターゲットを同定した。その多くは、ネットワークベースで、特定の癌種のマーカーとの機能的関連性を示すエビデンスを有している  [グラフィカルアブストラクト 引用右図参照]。

　さらに、これらのターゲットを、配列決定された腫瘍コホートにマッピングすることで、異なる癌種における扱いやすいターゲットが同定された。この標的優先順位マップによって、遺伝子依存性の理解が深まり、薬剤開発のための抗がん剤標的候補の同定が可能になる。

[関連crisp_bio記事]