[出典] Research Highlight "Designer enhancers for cell-type-specific gene regulation" Despond A (Editor). Nat Biotechnol 2024-01-17. https://doi.org/10.1038/s41587-023-02112-z
組織特異的な遺伝子発現を制御するエンハンサー・エレメントの制御ロジックを解読することは、遺伝子制御と合成生物学の分野における長年の目標であった。転写因子結合部位のような特定のDNAモチーフは知られているが、それらの必要な配置 (時空間制御のベースとなる間隔, 向き, 組み合わせなど）については不明であった。Taskiranら [＊1]とde Almeidaら [＊2]は、このような制御配列を理解・設計し、また、生体内での機能を明らかにするin silico 戦略をNature 誌から発表した。
- 論文 "Cell-type-directed design of synthetic enhancers" Taskiran II [..] Aerts S. Nature 2023-12-12. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06936-2 [所属] VIB Center for AI & Computational Biology (Leuven), VIB-KULeuven Center for Brain & Disease Research, KU Leuven, VIB-KULeuven Center for Cancer Biology.
- 論文 "Targeted design of synthetic enhancers for selected tissues in the Drosophila embryo" de Almeida BP [..] Stark A. Nature 2024-12-12. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06905-9 [所属] Research Institute of Molecular Pathology (Vienna BioCenter: VBC), Medical University of Vienna (VBC), Vienna BioCenter PhD Program, Genome Biology Unit (EMBL),
Taskiranらは、
ランダム配列の段階的最適化において、ディープニューラルネットワーク (Deep Nueral Network: DNN)をベースとするin silico 進化を用い、エンハンサー機能に必要な特徴を解析した。その結果、トランスジェニック・ショウジョウバエの神経細胞で活性を示す（75％以上）完全合成エンハンサーの設計に成功した [Fig. 1引用右図参照]。さらに、その設計を用いて、必要最小限の要素から、異なる細胞型で活性を示すより複雑なバージョンまで、さまざまなエンハンサーを生成した。転写因子の相互作用のコードを定義することによって、著者らはin vitroで機能するヒトエンハンサーを設計した。
ランダム配列の段階的最適化において、ディープニューラルネットワーク (Deep Nueral Network: DNN)をベースとするin silico 進化を用い、エンハンサー機能に必要な特徴を解析した。その結果、トランスジェニック・ショウジョウバエの神経細胞で活性を示す（75％以上）完全合成エンハンサーの設計に成功した [Fig. 1引用右図参照]。さらに、その設計を用いて、必要最小限の要素から、異なる細胞型で活性を示すより複雑なバージョンまで、さまざまなエンハンサーを生成した。転写因子の相互作用のコードを定義することによって、著者らはin vitroで機能するヒトエンハンサーを設計した。 de Almeidaらは、単一細胞ATAC-seq (scATAC-seq) のデータで学習させた深層学習と転移学習によるモデルを、
エンハンサー・アッセイの生体内活性データで改良した。その配列-活性モデルを用いて、ショウジョウバエの様々な組織で機能する40種類の合成エンハンサーを設計した [Fig. 1引用右図参照]。特筆すべきことに、これらのエンハンサーの78％が活性を示し、68％は組織特異的発現を駆動することに成功した。
エンハンサー・アッセイの生体内活性データで改良した。その配列-活性モデルを用いて、ショウジョウバエの様々な組織で機能する40種類の合成エンハンサーを設計した [Fig. 1引用右図参照]。特筆すべきことに、これらのエンハンサーの78％が活性を示し、68％は組織特異的発現を駆動することに成功した。 DNA配列に含まれる制御コードの複雑さを捉えることは、遺伝子制御を理解する上で大きな飛躍であり、今回得られた知見は、発生、恒常性、疾患におけるエンハンサーの予測やde novoデザインに応用できる。
コメント