- Variant-to-Gene-to-Program (V2G2P) - 冠動脈疾患リスクをモデルとして実証
[出典]
- 論文 "Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs" Schnitzler GR, Kang H [..] Gupta RM, Engreitz JM. Nature 2024-02-07. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07022-x [所属] Broad Institute of MIT and Harvard, Brigham and Women’s Hospital, Stanford U School of Medicine, Betty Irene Moore Children’s Heart Center, Mayo Clinic College of Medicine and Science, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Boston U, Massachusetts General Hospital, MIT, Harvard Medical School, Stanford U.
- NEWS RELEASE "New research uncovers biological drivers of heart disease risk" Brigham and Women's Hospital. EurekeAlert! 2024-02-07. https://www.eurekalert.org/news-releases/1033447
Rajat M. GuptaとJesse M. Engreitzが率いる研究チームが、V2G2Pと称する技術を開発し、GWAS由来の冠動脈疾患 (coronary artery disease: CAD) 関連遺伝子2,285件を対象とするプール型CRISPRi-Perturb-seqを利用して、非脂質リスク経路を同定した。ここで、V2G2Pは、V2G (variant-to-gene)とG2P (gene-to-program) に由来する命名であり、CRISPRI-Perturb-seqは、人工遺伝子制御因子dCas9-KRABを介して標的遺伝子をノックダウンしその影響をscRNA-seqで読み出す技術である。研究チームはこのV2G2Pを利用して、テロメラーゼ不死化ヒト大動脈EC (teloHAECs) をモデルとして、GWAS遺伝子座の2,285遺伝子が収束するパスウエイを探った。
その結果、内皮細胞のCAD関連変異306件のうち43件が、脳脊髄海面奇形 (cerebral cavernous malformation: CCM)シシグナル伝達経路に収束することが明らかになった。この経路の2つの制御因子であるCCM2 とTLNRD1 が、それぞれCADリスク・バリアントと関連しており、他のCADリスク遺伝子を制御し、内皮細胞におけるアテローム保護過程に影響を及ぼす。
研究チームは、V2G2Pは他の一般的な多遺伝子疾患の機能との関連付けに広く有用とした。
[注] teloHAECsをモデルとするV2G2Pの詳細について、A V2G map in ECsとA G2P map in ECsの２つのセクションを参照 （Fig. 1: Building a map of gene programs in ECs using Perturb-seq)
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