[出典] "The Abca7V1613M variant reduces Aβ generation, plaque load, and neuronal damage" Butler CA [..] MacGregor GR, Green KN. Alzheimers Dement 2024-03-20. https://doi.org/10.1002/alz.13783 [所属] UC Irvine

 ADは、細胞外のアミロイドβ (Aβ) 斑と細胞内の神経原線維性タウのもつれを特徴とする進行性の神経変性疾患である。常染色体顕性遺伝のADでは、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) のプロセシングに関連する遺伝子の原因変異が同定されている。一方、孤発性または遅発性AD (late-onset AD: LOAD) の病因は不明であるが、ゲノムワイド関連研究 (GWAS) からは、ABCA7 の変異を含むLOAD発症リスクに関連する遺伝子変異が同定されている。
 
 ABCA7 は、ABC輸送体ファミリーに属する多ドメインの膜貫通タンパク質であり、細胞膜を通過するリン脂質と、リン脂質ほどではないがコレステロールの排出を媒介する。Abca7 ノックアウト (KO) マウスでは、野生型同腹仔と比較して、コレステロール代謝が障害されている。ABCA7 の欠損はまた、アポトーシス細胞やAβオリゴマーの貪食を減少させ、マクロファージにおける炎症反応を低下させる。トランスジェニックADマウスモデルにおいて、Abca7 の完全欠損またはハプロ欠損は、脳内のAβ蓄積を増加させ、マクロファージやミクログリアにおけるAβの取り込みを減少させる。

 こうした知見と一致して、ABCA7 における希な未成熟終止コドン変異や機能喪失変異はADリスクの増加と関連しており、AD患者に高頻度で見られる。一方で、低頻度のコーディング変異体(p.G215S)がADに対する保護因子となる可能性があることが同定されている。

 このように、ADの主要な危険因子であるにもかかわらず、ADの発症と進行におけるABCA7 の役割、特にADのリスクと病態に対するABCA7 の特定の変異体の影響に関する知見は未だ限られている。特異的なABCA7 SNP (一塩基多型) の一つであるrs117187003は、ヒトにおいて稀なV1599M変異体を産生する。ヒトとマウス間で保存されているABCA7 の領域に位置するこの変異体は、いくつかのエクソーム配列決定研究によって、劇症であり、潜在的に損傷を与えることが予測された。

 この変異体が潜在的にダメージを与えるという仮説を検証するため、CRISPR-Cas9を用いて、対応するコード変異体(V1613M)をマウスゲノムに導入して相同なヒトAbca7V1613M  変異体をモデル化し、広範な特性解析を行った。Abca7V1613M  のミクログリアの貪食能が増大し、Abca7V1613M ホモ接合体マウスは、循環コレステロールの上昇と脳脂質組成の変化を示した。5xFADマウスと交配すると、ホモ接合体Abca7V1613M  マウスはチオフラビンS陽性プラークが減少し、Aβペプチドが減少し、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) のプロセシングと輸送が変化した。また、Aβに関連した炎症、グリオーシス、神経細胞障害も減少した。

 これらの結果から、Abca7V1613M  変異体の作用は、機能喪失ではなく機能獲得であり、LOADの発症を予防する可能性があることが示唆された。