[出典] "Loss of lncRNA LINC01056 leads to sorafenib resistance in HCC" Chan YT [..] Wang N. Mol Cancer 2024-04-06. https://doi.org/10.1186/s12943-024-01988-y [所属] U Hong Kong, Hong Kong Baptist University
ソラフェニブは進行したHCC患者に対する手術以外の主要な選択肢であるが、その臨床的有効性は耐性の獲得によって大きく損なわれている。香港の研究チームが、CRISPRaを利用して、肝細胞癌におけるソラフェニブ応答の制御に関与する重要なlncRNAの同定を試みた。
一連のlncRNAを対象とするCRISPRaスクリーンから、Linc01056がソラフェニブ耐性HCC細胞において最もダウンレギュレートされたlncRNAの一つであることが明らかになった。Linc01056をノックダウンすると、HCC細胞のソラフェニブ感受性が低下し、in vitroではアポトーシスが抑制され、in vivoではマウスの腫瘍増殖が促進された。
プロテオーム解析の結果、ソラフェニブで治療した肝細胞においてLinc01056をノックダウンすると、脂肪酸酸化に関連する遺伝子が誘導される一方、解糖関連遺伝子は抑制され、細胞内エネルギー産生を促進する代謝スイッチにつながることが明らかになった。Linc01056をノックダウンしたHCC細胞におけるFAO阻害は、ソラフェニブに対する感受性を有意に回復させた。
メカニズム的には、PPARαがHCC細胞におけるLinc01056ノックダウン時の代謝スイッチを支配する重要な分子であり、実際にPPARα阻害はin vitroのHCC細胞およびin vivoのHCC腫瘍においてソラフェニブへの感受性を回復させた。臨床的には、Linc01056の発現はHCC患者の全生存期間と無増悪生存期間を予測し、ソラフェニブに対する反応性を予測した。Linc01056の発現はHCCにおけるFAOレベルの低さを示した。
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