[出典] "CRISPR-Cas9 screening identifies KRAS-induced COX-2 as a driver of immunotherapy resistance in lung cancer" Boumelha J [..] Downward J. Cancer Res 2024-04-18. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-2627 [所属] The Francis Crick Institute, Samsung Medical Center, U College London.

 マウス肺がんモデルを用いたin vivo CRISPR-Cas9スクリーニングにより、発がん性KRASがCOX-2をアップレギュレートすることで肺がんの免疫回避を促進し、プロスタグランジンE2を介して免疫チェックポイント遮断に抵抗することが明らかになった。

 COX-2/PGE2経路を標的とすることで、腫瘍微小環境が再構築され、細胞傷害性CD8+T細胞を引き寄せることで免疫療法の有効性が高まった。これらの知見は、COX-2阻害剤とKRASG12C阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤を併用することが、KRAS変異肺癌治療に有益であることを示唆している。

 病原性KRAS変異は抗腫瘍免疫応答を障害するが、KRAS阻害剤と免疫療法を併用する効果的な戦略は今のところ見つかっていない。KRAS変異肺がんを免疫療法に感作させるアプローチを同定するためには、発癌性KRASが免疫を回避を促進する機構をよりよく理解する必要がある。

 著者らは今回、免疫原性マウス肺癌モデルにおける生体内CRISPR-Cas9スクリーニングにより、癌原性KRASが免疫回避を促進する機構を同定した。特に、癌細胞における免疫抑制性シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) のアップレギュレーションが特定された。
  • 発癌性KRASはマウスとヒトの肺がんの双方でCOX-2を強力に誘導するが、KRAS阻害剤によって、これを抑制できる。
  • COX-2はプロスタグランジンE2を介して、肺腺癌における免疫チェックポイント阻害 (immune checkpoint blockade: ICB)に対する抵抗性を促進する。
  • COX-2/PGE2を標的とすることで、骨髄系細胞の炎症性分極化と活性化された細胞傷害性CD8+ T細胞の流入が誘導され、腫瘍微小環境がリモデリングされ、ICBの有効性が高まる。
  • COX-2発現の回復は、長期間のKRAS阻害の後の腫瘍再発に寄与する。
 これらの結果は、KRAS変異肺癌患者において、COX-2/PGE2経路阻害薬とKRASG12C阻害薬またはICBの併用療法の可能性を示唆する。