[出典] REVIEW "Targeting KRAS in cancer" Singhal A, Li BT, O’Reilly EM. Nat Med 2024-04-18. https://doi.org/10.1038/s41591-024-02903-0 [所属] Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medicine

 RASファミリーの変異、そのほとんどがKRAS を含む, は、ヒトのがんで最も一般的に発生するホットスポット変異であり、予後不良と関連している。KRASは、低分子化合物との結合ポケットを持たない構造もあって、40年近くもの間、癌療法で標的とすることは不可能と考えられてきた。しかし、最近の生物工学、有機化学および関連分野の発展により、KRASを直接標的とすることが可能になる基盤が整ってきた。最初の成功は、非小細胞肺癌におけるKRAS  p.Gly12Cys (G12C) の対立遺伝子を狙うアプローチであり、アムジェン社のルマケラス® (ソトラシブ)とMirati Therapeutics社のKRAZATI®  (アダグラシブ)という2つの薬剤として結実した。G12C以外の変異体を標的とする阻害剤は、膵癌などの難治性の高い悪性腫瘍において予備的な抗腫瘍活性を示している。

 本総説では、KRAS  に焦点を当てながらRASの病理生物学を概説し、対立遺伝子特異的RAS阻害剤と「汎」RAS阻害剤に重点を置いて、様々な悪性腫瘍における治療アプローチを説明し、免疫療法とその他の重要な併用RAS標的化戦略について概説する。また、de novo耐性および後天性耐性の機構を要約し、併用療法、新たな技術、薬剤開発のパラダイムを概説し、大きな臨床的インパクトが期待されるKRAS治療薬の将来の青写真を概説する。

[図表一覧]
[レビューにおけるCRISPR関連引用文献]