[注] PDK1 (ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1)
[出典] "Targeting pyruvate dehydrogenase kinase 1 overcomes EGFR C797S mutation-driven osimertinib resistance in non-small cell lung cancer" Park W [..] Bae SJ, Ha KT. Exp Mol Med. 2024-05-01. https://doi.org/10.1038/s12276-024-01221-2 [著者所属は文末]
第三世代ヒト上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) であるオシメルチニブは、非小細胞肺癌 (NSCLC) のEGFR T790Mバリアントを効果的に標的とする。しかし、新たに同定されたEGFR C797S変異が、オシメルチニブに対する耐性をもたらす。
韓国を主とする研究チームは今回、オシメルチニブ耐性におけるPDK1の役割を評価した。オシメルチニブ耐性を示す患者ではPDK1の発現が上昇する。EGFR C797S変異を有するオシメルチニブ耐性細胞株を、A549、NCI-H292、PC-9、およびNCI-H1975 NSCLC細胞を用いて樹立した。これらのEGFR C797S変異細胞は、EGFR のリン酸化が亢進し、下流のがん化経路の活性化につながった。
EGFR C797S変異は、EGFR/AKT/HIF-1α軸を通してPDK1に駆動される解糖を増加させることが示唆された。オシメルチニブとPDK1阻害剤リーラミンの併用は、同種移植モデルにおけるオシメルチニブ耐性の克服を実現した。また、CRISPR-Cas9を介したPDK1ノックアウトは、異種移植モデルにおける腫瘍形成を効果的に阻害した。
本研究は、EGFR C797S変異とPDK1発現上昇との間に明確な関連性を確立し、標的治療法の発見に新たな道を開くとともに、癌の進行におけるEGFR 変異の作用に関する理解を深めるに至った。
[著者所属] Pusan National U, Sungkyunkwan U School of Medicine, Sun Yat-sen U Cancer Center, Korea Institute of Oriental Medicine, Kosin U College of Medicine, Gwangju Institute of Science and Technology.
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