[出典] "CRISPR-Cas genome editing in ex-vivo human lungs to rewire the translational path of genome-targeting therapeutics" Mesaki K, Yamamoto H, Juvet S et al. Hum Gene Ther. 2024-05-08. https://doi.org/10.1089/hum.2023.223 [所属] Toronto General Hospital Research Institute, U Toronto, The Hospital for Sick Children, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School

 移植前のドナー臓器の遺伝子改変は、CRISPR-Casゲノム編集技術の有望な臨床応用例である。免疫調節能力を長期間持続させる最適化されたドナー臓器の移植は、レシピエントにおける生涯にわたる強力な全身免疫抑制の必要性を減少させることが期待される。しかし、臨床試験に先立って必要なゲノム編集技術の適切な評価が課題となっている。

 カナダと米国の研究チームが今回、生体外でのヒト肺におけるゲノム編集を試験するための新しいプラットフォームを導入し、ドナー臓器の移植前の効果的なシミュレーションを可能にした。このプラットフォームを利用して、Casヌクレアーゼによるノックアウトが免疫調節遺伝子IL-10のアップレギュレーションにつながる遺伝子制御エレメントを同定した。このアプローチとアデノウイルスベクターを介したIL-10導入とを組み合わせることで、移植初期 (移植直後) の免疫調節に有利な動態を作り出した。

 生体外臓器機械灌流と精密切断組織スライス技術を用いて、ヒト肺におけるCRISPRゲノム編集の評価可能性を実証したが、生体外灌流ヒト臓器における評価の限界を克服するために、齧歯類対体内類試験を実施し、肺の早期遺伝子誘導と持続的編集の双方を実証した。

 本研究の成果は、ゲノム標的治療薬の現在のトランスレーショナルな障壁を克服して、初のヒト臓器での試験への扉を開いた。