[出典] “Comparative cofactor screens show the influence of transactivation domains and core promoters on the mechanisms of transcription” Bell CC [..] Dawson MA. Nat Genet. 2024-05-20. https://doi.org/10.1038/s41588-024-01749-z [所属] Peter MacCallum Cancer Centre, U Melbourne, U Queensland, Monash U

 遺伝子発現の制御により、同一のゲノムから様々な細胞状態が生まれる。このプロセスは転写因子 (TF) によって制御される。転写因子はDNA結合ドメインを使ってDNA配列を認識し、特定の活性化ドメイン (activation domains; ADs)を使って遺伝子制御に必要な転写補因子 (コファクター)をリクルートする。リクルートされたコファクターは、クロマチンのリモデリングやヒストンの修飾をもたらし、また、転写装置と連結するマルチサブユニットタンパク質複合体として機能する。重要なことは、コファクターはDNA配列特異性を示さず、一般にTFによって特定の遺伝子座にリクルートされるということである。しかし、転写因子、プロモーター、およびそれらに関連するコファクターの関係は、まだ十分に理解されていなかった。

 その中で近年 [Nature, 2022]、何千ものプロモーターやエンハンサーの個々のコファクターの必要性を評価し、その必要性に広範な変異があることを明らかにされた。しかしながら、個々のTFやプロモーターが必要とするコファクターの全範囲を定義するアプローチはまだ行われていない。その結果、コファクターの特異性やプロモーターとの適合性に関する多くの重要な疑問が未解決のままである。

 オーストラリアの研究チームが今回、GAL4活性化アッセイと比較CRISPR-Cas9スクリーニングを組み合わせ、ヒト細胞における9種類のTFとコアプロモーターが利用するコファクターを同定した。このデータセットを用いて、TFとコファクターを関連付け、コファクターをユビキタスか特異的かに分類し、転写の共依存性を発見した。還元的な比較アプローチにより、TFは個別の活性化メカニズムを示さないことを示した。その代わりに、それぞれのTFは転写の異なるステップに影響を与えるユニークなコファクターの組み合わせに依存している。これとは対照的に、コアプロモーターの影響は比較的不連続に見える。異なるプロモータークラスは、イニシエーションかポーズリリースのどちらかに制約され、そのダイナミックレンジと補酵素との適合性に影響する。全体として、本研究の比較補酵素スクリーニングは、TF、補酵素、コアプロモーター間の相互作用を特徴付け、それらが転写に影響を与える一般的な原理を明らかにした。

[図表一覧]


[筆頭著者のX投稿を以下に引用]