[出典] “In vivo adenine base editing rescues adrenoleukodystrophy in a humanized mouse model” Gopalappa R, Lee M, Kim G [..] Baek IJ, Kim HH. Mol Theo 2024-05-24. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.027 [所属] Yonsei U College of Medicine, Yonsei U, ASAN Institute for Life Sciences, U Ulsan College of Medicine, Sungkyunkwan U School of Medicine；グラフィカルアブストラクト　

　X連鎖性副腎白質ジストロフィー (ALD) は、ペルオキシソームABCトランスポーターをコードするABCD1の変異によって引き起こされる遺伝性神経代謝疾患であり、主に脳、脊髄、副腎、精巣に影響する。ALD患者では、超長鎖脂肪酸 (VLCFA)がペルオキシソームに入ることができず、β酸化を受け、体内に蓄積するに至る。韓国の研究チームが今回、病原性変異体を含むヒトcDNAをマウスのAbcd1遺伝子座に挿入することにより、ALDのヒト化マウスモデルを開発し、生体内ABEとPEによる遺伝子治療を試みた。

• ヒト化ALDモデルでは、VLCFAのレベルが上昇している。
• まず、ABE8e(V106W)によって、患者由来の線維芽細胞において7.4%の効率で変異を修正できることが確認された。
• 次いで、アデノ随伴ウイルス(AAV)を介してNG-ABE8e(V106W)を全身投与し、マウスの脳(修正効率: 約5.5%)、脊髄(約5.1%)、および副腎(約2%)において病原性変異体を修正することに成功し、血漿中のC26:0/C22:0濃度が有意に低下した。

　本研究で確立されたヒト化ALDマウスモデルと、塩基編集による病原性変異体の修正成功は、ヒトALD疾患の治療に向けた重要な一歩となる。