[出典] “Genome-wide in vivo CRISPR screen identifies TGFβ3 as actionable biomarker of palbociclib resistance in triple negative breast cancer” Poulet S [..] Lebrun JJ. Mol Cancer 2024-06-03. https://doi.org/10.1186/s12943-024-02029-4 [所属] McGill U Health Centre

 トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) の治療は、依然として極めて困難である。CDK4/6阻害剤はHR陽性乳癌治療に革命をもたらしたが、TNBCにおけるその有効性についての理解は限られており、これらの薬剤に対する奏効や耐性の予測を可能とするバイオマーカーは乏しいままである。

 カナダの研究チームは今回、TNBCにおけるパルボシクリブに対する感受性と耐性のバイオマーカーを同定し、その特徴を明らかにするとともに、コンビナトリアルアプローチにより、TNBCおよび乳癌全般の双方においてパルボシクリブの有効性を改善するための実用的な標的を同定することを目指した。

 まず、パルボシクリブ治療に対して細胞を感作しうる遺伝子を同定するために、TNBCにおいて生体内ゲノムワイドCRISPR-Cas9ノックアウト機能スクリーニングを行った。次に、スクリーニングによって濃縮された遺伝子セット (205遺伝子) を、パルボシクリブに対する感受性/耐性レベルに基づいてランク付けされた38の乳癌細胞株からのマイクロアレイデータと相互参照し、遺伝子セットがTNBCサブタイプだけに限定されず、乳癌のより広いコンテクストに関連することを確認した。

 Rb陽性TNBCの前臨床異種移植モデルを用いて、上位候補遺伝子を生体で検証し、対応する遺伝子が潜在的なパルボシクリブ増感因子であることを確認した。その上位候補遺伝子であるTGFBβ3がパルボシクリブと相乗効果を発揮し、in vitroin vivoの両方で強力な抗腫瘍効果を発揮することを示した。この相乗作用は、TGFβ3の添加によってp21の発現が誘導され、さらにCDK4/6/サイクリンD1およびCDK2/サイクリンE1複合体の活性阻害に寄与するという、p21に依存したメカニズムによって達成される。この知見をさらに臨床に応用するために、皮膚の組織瘢痕の予防的治療薬としていくつかの第I相および第II相臨床試験で使用されているアボテルミンに匹敵する組換えヒトTGFβ3が、TNBCの前臨床モデルにおいてパルボシクリブ治療に対する乳房腫瘍の反応を効率的に増大させることも示した。

 本研究は、パルボシクリブに対する感受性を予測するTGFβ3レベルの能力を強調し、TNBCにおいてパルボシクリブと併用投与した場合にパルボシクリブの有効性を改善できる実用的なバイオマーカーとしてTGFβ3を同定した。また、パルボシクリブ感受性のエフェクターを同定するために用いたin vivo CRISPRスクリーニングと優先順位付け法の頑健性を浮き彫りにし、併用治療アプローチのさらなる研究への道を開くものである。