[出典] “CRISPR/Cas9 gene editing clarifies the role of CD33 SNP rs12459419 in gemtuzumab ozogamicin-mediated cytotoxicity” Oya S (大屋 周期) [..] Nagafuji K (長藤 宏司). Int J Hematol.2024-06-10. https://doi.org/10.1007/s12185-024-03803-2 [所属] 久留米大学医学部
一塩基多型(SNP)rs12459419はCD33エクソン2のイントロン/エクソン接合部に位置する。このCD33 SNPによってエクソン2がスキップされると、全長のCD33 (CD33FL) は短いCD33アイソフォーム(CD33D2) に変換される。Gemtuzumab Ozogamicin (GO/ゲムツズマブ オゾガマイシン) はCD33FLのみを認識するため、CD33 SNPはGOの臨床効果に影響を及ぼす可能性がある。事実、無作為化第III相Children's Oncology Group試験AAML0531では、GOがC/C遺伝子型の患者において無病生存期間（DFS）の臨床的有用性を示したが、T/C遺伝子型またはT/T遺伝子型の患者では認められなかった。
著者らは、GO感受性に対するCD33 SNPの意義を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを利用してCD33 SNPを特異的に改変したOCI-AML3細胞株を作成した [出典Fig. 1参照]。
- CD33D2 mRNA発現レベルはT/Tクローンで有意に高かったが、CD33D2タンパク質はどのクローンでも検出できなかった。
- CD33FLのmRNA発現レベルは、編集クローン間で有意差はなく、CD33FLタンパク発現はT/Tクローンで最も低く、次いでT/C、C/Cであった。
- 細胞毒性アッセイにより、GOのIC50はT/TクローンよりもT/CおよびC/Cクローンで有意に低いことが明らかになった。
本研究ではCD33 SNPを編集したクローンにおけるGO誘発細胞毒性に差があることを示し、少なくとも1つのCD33 SNP対立遺伝子、rs12459419 CがGOに対する感受性に重要であることを明確に示した。
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