[注] DMD (Duchenne muscular dystrophy / デュシェンヌ型筋ジストロフィー)
[出典] "Upregulation of utrophin improves the phenotype of Duchenne muscular dystrophy hiPSC-derived cardiomyocytes" Andrysiak K [..] Jacek Stępniewski J, Dulak J. Mol Ther Nucleic Acids 2024-06-11. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2024.102247 [所属] Jagiellonian U (Poland), U  Cologne;グラフィカルアブストラクト

 DMDは遺伝性の神経筋疾患であり、筋力低下をもたらし、患者の多くは心筋症で死亡する。これまでに、ユトロフィンの過剰発現が、DMDの病態生理学的転帰のいくつかを抑制する可能性を示唆する証拠が蓄積されている。著者らは今回、ジストロフィン欠損ヒト心筋細胞におけるユトロフィンの役割を調べ、CRISPRa (dCas9-VP64) システムを利用してユトロフィンを過剰発現させることにより、その表現型が改善されるかどうかを検証した。

 ジストロフィン (DMD) またはジストロフィンとユトロフィンの双方を欠損させた (DMD KO/UTRN(+/-)) ヒトiPS細胞 (hiPSC) 由来心筋細胞 (hiPSC-CM) のプロテオミクスから、筋収縮、細胞間接着、細胞外マトリックスの構成に関連するタンパク質にかなりの違いがあることが明らかになった。さらに、原子間力顕微鏡、パッチクランプ法、カルシウム振動解析を用いて、DMD hiPSC-CMの生理学的特性の維持におけるユトロフィンの役割を評価した。

 その結果、DMDでは後過分極の値が高く、細胞質カルシウム振動のパターンが摂動を受けることが示された。DMD KO/UTRN(+/-)hiPSC-CMでは、後者がさらに大きく摂動されていた。これらの障害は、CRISPRaを介したウトロフィンのアップレギュレーションによって改善された。

 この結果は、ユトロフィンがDMD hiPSC-CMの生理学的機能を維持し、そのアップレギュレーションがジストロフィンの欠損を補うことを初めて証明した。

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