[出典] "Dipeptidyl peptidases and E3 ligases of N-degron pathways cooperate to regulate protein stability" Shimshon A, Dahan K, Israel-Gueta M, Olmayev-Yaakobov D, Times RT [..] Koren I. J Cell Biol. 2024-06-14. https://doi.org/10.1083/jcb.202311035 [所属] Bar-Ilan U (Israel), Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital, HHMI

 N-デグロンとは、タンパク質のN末端に位置する短い配列のことで、E3リガーゼ(E3)と基質との相互作用を仲介し、タンパク質分解を促進する。プロテアーゼが切断されるとN-デグロンが露出し、E3が認識できるようになることはよく知られている。しかし、タンパク質の品質管理機構においてプロテアーゼとE3がどのように協働しているかについての知識は、まだほとんどない。

 イスラエルに英米が加わった研究チームは、N-terminomeライブラリーのタンパク質の安定性をモニターする体系的アプローチを用いて、N末端3番目の位置 (以下、P+3)のプロリン残基が不安定性を促進することを見出した。

 ジペプチジルペプチダーゼDPP8とDPP9、そしてN-デグロン経路の主要なE3であるUBRタンパク質が、P+3の基質回転の制御因子であることが、CRISPR-Cas9 KOスクリーンによって同定された。興味深いことに、P+3 UBR基質は分泌タンパク質に著しく濃縮されている。 また、シグナルペプチド (SP) に依存する分泌タンパク質は、そのSP内に "ビルトイン "N-デグロンを持つことを見いだした。このデグロンは、指定されたコンパートメントへのトランスロケーションが失敗すると、DPP8/9によって露出され、プロテオスタシスを維持するために、UBRによる誤った局在化タンパク質のクリアランスを可能にする役割を担っている。